Emoglobinuria parossistica notturna: farmaco sperimentale inibitore di MASP-3, sembra essere in grado di normalizzare i livelli di emoglobina, lattato deidrogenasi e reticolociti
Un farmaco sperimentale inibitore di MASP-3, conosciuto per ora con la sigla OMS906, sembra essere in grado di normalizzare i livelli di emoglobina (Hb), lattato deidrogenasi (LDH) e reticolociti nei pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna. Lo evidenziano i risultati dell’analisi intermedia di uno studio di proof-of-concept presentato al congresso della European Hematology Association (EHA), a Francoforte.
Nello studio, il trattamento con OMS906 ha portato all’indipendenza dalle trasfusioni la maggior parte dei 10 pazienti finora arruolati.
L’emoglobinuria parossistica notturna
La emoglobinuria parossistica notturna è una rara e pericolosa patologia ematologica caratterizzata dall’assenza delle proteine di superficie CD55 e CD59, che causa anemia emolitica. Se non trattata, la malattia può provocare un’emicrania debilitante, un aumento della mortalità, affaticamento e trombosi.
Gli inibitori del fattore 5 del complemento (C5) inibiscono l’emolisi intravascolare ma inevitabilmente portano a un’emolisi extravascolare che si realizza attraverso un pathway alternativo nel quale sono coinvolti il fattore 3 del complemento (C3), il fattore B (CFB) e il fattore D (CFD).
L’inibizione del pathway alternativo mediante inibitori di C3, CFB e CFD ha dimostrato di bloccare l’emolisi intravascolare e prevenire l’emolisi extravascolare. Il precursore di CFD, il pro-CFD, viene attivato esclusivamente da MASP-3, che a sua volta genera continuamente CFD maturo. L’inibizione di MASP-3 blocca il pathway alternativo nel quale sono coinvolti CFD, CFB e C3.
MASP-3 nuovo bersaglio terapeutico
«MASP-3 è un attivatore chiave della via alternativa del complemento ed è un nuovo bersaglio per il trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna», ha spiegato durante la sua presentazione Jens Panse, dello University Hospital RWTH Aachen di Aachen, in Germania.
OMS906, un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 altamente selettivo, viene studiato nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna perché in grado di legarsi a MASP-3 e inibirla, come osservato in uno studio di fase 1 condotto su soggetti sani trattati con la dose da 5 mg/kg del farmaco per via sottocutanea. Nello studio, il farmaco è stato ben tollerato e ha mostrato di produrre un’inibizione significativa di MASP-3 per 42 giorni. OMS906 può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa.
Studio proof-of-concept
Lo studio su OMS906 presentato a Francoforte è un trial di fase 1b (NCT05889299), nel quale, dopo il periodo di screening, l’anticorpo viene somministrato sottocute in 13 dosi da 5 mg/kg ogni 4 settimane. Il periodo di trattamento previsto è di 48 settimane e il periodo di follow-up e la visita di fine studio previsti sono di 8 settimane dopo l’ultima dose di OMS906. La raccolta dei dati intermedia è stata effettuata il 29 maggio 2023.
L’endpoint primario dello studio è rappresentato dalla sicurezza e tollerabilità, mentre l’endpoint secondario chiave è l’efficacia preliminare, valutata sulla base dell’effetto sull’emolisi e sull’anemia.
I 10 partecipanti, arruolati fra il 20 dicembre 2022 e il 3 aprile 2023, dovevano avere almeno 18 anni con una diagnosi di emoglobinuria parossistica notturna confermata attraverso la citometria a flusso, con una dimensione del clone eritrocitario superiore al 10%, essere naïve al trattamento con inibitori del complemento, avere un valore di Hb inferiore a 10,5 g/dl, un valore di LDH oltre 1,5 volte il limite superiore di normalità e aver effettuato la vaccinazione per Neisseria meningitidis.
Dei 10 pazienti trattati con OMS906, tutti hanno ricevuto almeno una dose, 9 due o più dosi, otto tre o più dosi, quattro quattro o più dosi e tre sei dosi.
«È importante sottolineare che questo studio ha consentito l’accesso a un trattamento a pazienti con emoglobinuria parossistica notturna per i quali non vi erano altre opzioni disponibili», ha detto Panse.
Efficacia promettente
Il trattamento con OMS906 ha migliorato rapidamente i livelli di Hb. Al momento dell’analisi ad interim, gli otto pazienti arruolati che non avevano una sindrome mielodisplastica avevano raggiunto livelli di Hgb normali. Tutti i 10 pazienti avevano ottenuto un aumento dell’Hb di almeno 2 g/dl e gli otto pazienti senza sindrome mielodisplastica avevano raggiunto un valore di Hb di almeno 12 g/dl. Nessun paziente ha richiesto trasfusioni dopo l’inizio del trattamento con OMS906.
In 7 dei 10 pazienti, inoltre, si è osservata una riduzione e normalizzazione dei livelli di LDH. Due pazienti hanno avuto un aumento dell’LDH, di cui uno a causa di un’infezione da COVID-19 all’inizio dell’arruolamento, ma il loro livello di LDH è tornato nuovamente sotto controllo in seguito. Questi aumenti di LDH per i due pazienti potrebbero suggerire un inizio di emolisi alla fine di un periodo di somministrazione, ma i livelli di Hb non sono scesi in nessuno dei due soggetti.
I dati di farmacocinetica e farmacodinamica dei pazienti finora investigati, ha spiegato Panse, aiuteranno a determinare l’aumento della dose necessario per poter passare a una somministrazione trimestrale del farmaco.
Anche il conteggio assoluto dei reticolociti è diminuito grazie al trattamento con OMS906. Infatti, i conteggi sono scesi in media di 90-133 x 109/l rispetto al basale in tutte le misurazioni e 9 pazienti hanno raggiunto la normalizzazione di tali conteggi.
OMS906 ben tollerato
Panse ha riferito che il trattamento con OMS906 nello studio è stato ben tollerato, senza segnalazioni preoccupanti relativamente alla sicurezza.
Tutti i pazienti nei quali è stata segnalata una citopenia presentavano segni di insufficienza midollare sottostante, ha specificato l’autore.
Sono stati segnalati due eventi di trombocitopenia aumentata, uno di grado 1 e uno di grado 4. Due pazienti hanno manifestato una neutropenia transitoria di grado 3 e uno una riduzione dei neutrofili di grado 3. Tutti gli altri eventi sono stati di grado 1 o 2.
Panse ha sottolineato che non sono stati segnalati casi di emolisi clinica non controllata, eventi avversi vascolari maggiori o eventi avversi gravi. Inoltre, non sono state necessarie interruzioni del trattamento e non si sono registrati decessi.
Passi futuri
Nelle sue conclusioni, Panse ha spiegato che la sperimentazione di OMS906 nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna continuerà valutando il trattamento per coloro che presentano una forma con deficit di GPI che hanno una risposta subottimale agli inibitori di C5 o che non sono mai stati trattati con un inibitore del complemento.
Inoltre, sono in corso di valutazione ulteriori possibili indicazioni del farmaco.
Bibliografia
O. Kamabeda et al. OMS906, a mannan-binding lectin-associated serine protease-3 (MASP-3) inhibitor, normalizes hemoglobin levels in treatment-naïve PNH patients: interim data from a proof-of-concept clinical trial. EHA 2023; abstract LBA2714. Link