Leucemia mieloide cronica: ponatinib conferma ancora una volta la sua efficacia, con un profilo di sicurezza a lungo termine gestibile
L’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) di terza generazione ponatinib conferma ancora una volta la sua efficacia, con un profilo di sicurezza a lungo termine gestibile, nei pazienti con leucemia mieloide cronica trattati nella vita reale. La conferma arriva da uno studio multicentrico tutto italiano, lo studio osservazionale OITI, i cui risultati sono stati presentati al recente congresso della European Hematology Association (EHA), a Francoforte.
Entro 6 mesi dall’inizio del trattamento, tre quarti dei pazienti valutabili avevano raggiunto una risposta citogenetica completa (CCyR) e oltre la metà una risposta molecolare maggiore (MMR).
Inoltre, il tasso di risposte molecolari ha continuato ad aumentare nel tempo e gli outcome di sopravvivenza sono risultati molto buoni, con mediane non ancora raggiunte al momento dell’analisi.
Ponatinib trattamento consolidato per la leucemia mieloide cronica
Ponatinib è un TKI di terza generazione indicato nei Paesi dell’Unione europea per i soggetti adulti leucemia mieloide cronica in fase cronica, accelerata o blastica, resistenti o intolleranti a dasatinib o nilotinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato, oppure in pazienti nei quali è stata identificata la mutazione T315I.
Il farmaco, approvato dalla European medicines agency nel 2013 e rimborsato in Italia dal 2015, è ora un trattamento ben consolidato per la leucemia mieloide cronica nella pratica clinica.
Obiettivo dello studio OITI era valutare i pattern di trattamento con ponatinib e gli outcome di efficacia e sicurezza dei pazienti con leucemia mieloide cronica trattati con questo TKI in Italia dal momento della sua approvazione. Al congresso di Francoforte, gli autori hanno riportato i risultati di follow-up a lungo termine dello studio.
Lo studio OITI
Lo studio OITI è uno studio osservazionale nel quale sono stati inclusi pazienti di almeno 18 anni con una diagnosi confermata di leucemia mieloide cronica in fase cronica, accelerata o blastica che hanno iniziato il trattamento con ponatinib nella pratica clinica presso 26 centri italiani.
La popolazione studiata comprendeva tre diverse coorti:
- una coorte prospettica nella quale sono stati inclusi pazienti che avevano iniziato il trattamento con ponatinib dopo l’attivazione del centro come partecipante allo studio, durante il periodo di arruolamento di 12 mesi;
- una coorte retrospettiva, di cui facevano parte pazienti che avevano iniziato il trattamento con ponatinib, ma sono deceduti o si sono persi durante il follow-up prima dell’attivazione del centro;
- una coorte retrospettiva/prospettica, formata da pazienti che avevano iniziato il trattamento con ponatinib prima dell’attivazione del centro e che stavano ancora ricevendo il farmaco o erano in follow-up alla fine dello studio.
I dati demografici, di efficacia e di sicurezza sono stati raccolti dalle cartelle cliniche dei pazienti al momento dell’ingresso nello studio e durante le visite di routine.
L’endpoint primario era rappresentato dal tasso di CCyR nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica dopo 6 mesi dall’inizio del trattamento con ponatinib. In assenza di valutazione citogenetica, è stata utilizzata la valutazione molecolare. I pazienti con una risposta molecolare (MR) pari a 2 (MR2) o superiore sono stati considerati come se avessero ottenuto una risposta citogenetica completa.
Gli endpoint secondari principali erano la risposta molecolare maggiore (MMR; MR pari a 3) e la risposta molecolare profonda (DMR; MR pari a 4 e 4,5) valutate ogni 3 mesi, la stima degli outcome di sopravvivenza (sopravvivenza libera da progressione, PFS, e sopravvivenza globale, OS) e la sicurezza.
Il follow-up mediano è risultato di 40,9 mesi (range: 31,6-59,0).
La popolazione studiata
Sono stati analizzati 120 pazienti (111 con leucemia mieloide cronica in fase cronica, sei in fase accelerata e tre in fase blastica), la cui età mediana all’inizio della somministrazione del farmaco è risultata pari a 60 anni (range: 19-93]).
Dei 70 pazienti valutati per la presenza di mutazioni nel gene BCR::ABL, sei (8,6%) presentavano la mutazione T315l, mentre 17 (il 24%) presentavano altre mutazioni di BCR::ABL e i rimanenti 47 pazienti non avevano alcuna mutazione del gene.
Dei soggetti analizzati, il 50% è stato trattato con ponatinib in seconda linea, il 35% in terza linea e il 15% come quarto trattamento o successivo. L’ultimo TKI ricevuto prima di iniziare il trattamento con ponatinib è risultato dasatinib per 63 pazienti (52,5%), nilotinib per 39 pazienti (32,5%), bosutinib per 9 pazienti (7,5%), imatinib per otto pazienti (6,7%) e asciminib per un paziente (0,8%).
Le ragioni più frequenti del passaggio alla terapia con ponatinib sono state l’intolleranza al trattamento per 40 pazienti (33%), lo sviluppo di una resistenza primaria per 29 pazienti (24%) e lo sviluppo di una resistenza secondaria per 19 pazienti (16%).
Da segnalare che, dei 120 pazienti analizzati, 60 (50%) avevano una storia di malattia cardiovascolare ed erano ipertesi.
Focalizzando l’analisi sui pazienti con leucemia in fase cronica, al basale 54 (50%) avevano una risposta inferiore alla risposta citogenetica completa e 55 (50%) avevano ottenuto almeno una risposta citogenetica completa, mentre questo tipo di dato non era disponibile per due pazienti.
Il trattamento
La dose iniziale di ponatinib è risultata di 45 mg per il 36% dei pazienti, 30 mg per il 41% e 15 mg per il 23%.
Riguardo alla durata mediana del trattamento, è stata di 33,7 mesi (range: 1,3-89,7) nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica, 23,1 mesi (range: 6,2-43,7) in quelli in fase accelerata e 14,1 mesi in quelli in fase blastica (range: 11,7-38,2).
Globalmente, i pazienti in cui sono state necessarie variazioni della dose del farmaco sono stati 76, di cui 29 (38,2%) a causa di eventi avversi, quattro dei quali di tipo cardiovascolare; in 22 pazienti (28,9%) la variazione di dosaggio è stata motivata da ragioni mediche e in 16 (21,1%) la dose è stata ridotta dopo almeno una risposta citogenetica maggiore, mentre in 8 pazienti (10,5%) la dose è stata aumentata a causa della mancanza di efficacia e in un paziente la variazione è stata dovuta ad altre ragioni.
3 pazienti su 4 in risposta citogenetica completa a 6 mesi
A 6 mesi, su 109 pazienti valutabili, 82 (il 75,2%) erano in CCyR; il 53,7% ha raggiunto e il 96,3% ha mantenuto almeno una CCyR o una risposta migliore rispetto al basale.
Inoltre, a 6 mesi, il 34,9% dei pazienti con malattia in fase cronica ha raggiunto una MMR e il 19,3% una DMR.
I tassi di risposte molecolari hanno continuato ad aumentare in modo consistente nel tempo (a 12, 24 e 36 mesi), dimostrando che con ponatinib si ottiene un beneficio continuativo a lungo termine, anche nella pratica clinica. Il tasso di MMR a 36 mesi è risultato pari al 31% e quello di DMR a 36 mesi del 50%.
Mediane di sopravvivenza ancora non raggiunte
Dopo un follow up mediano di 40,9 mesi (range: 31,6-59), sia la mediana della PFS sia quella dell’OS non erano ancora state raggiunte.
Il tasso di PFS a 24 mesi è risultato dell’87,7% (IC al 95% 81,6-94,2%) e quello di PFS a 36 mesi dell’83% (IC al 95% 75,9-90,8%).
I tassi di OS corrispondenti sono risultati rispettivamente del 90,4% (IC 95% 84,9-96,3%) e 86,7% (IC al 95% 80,2-93,8%).
Profilo di sicurezza confermato
Nel follow-up a lungo termine, riportano gli autori, non sono emerse problematiche nuove inerenti alla sicurezza del trattamento.
Nell’intera coorte, il 53,3% dei pazienti ha riportato almeno un evento correlato al trattamento di qualsiasi grado, più comunemente ipertensione (8,3%), rash (6,7%), trombocitopenia (5,8%) e aumento delle lipasi (5%), mentre sono stati segnalati solo due eventi (1,7%) di occlusione arteriosa correlati al trattamento.
Nello studio OITI, «La tollerabilità di ponatinib è stata decisamente buona» ha affermato Iurlo. «Per quanto riguarda la sicurezza, è vero che si sono presentati eventi avversi in più di un terzo dei pazienti. Occorre però tenere presente che, fra questi, i principali sono stati l’ipertensione arteriosa, l’insorgenza di rash cutaneo e la trombocitopenia e un aumento delle lipasi, mentre gli eventi cardiovascolari – la problematica che era stata riscontrata negli studi registrativi – si sono presentati soltanto in una piccolissima percentuale di casi. Quindi, i dati di sicurezza (dello studio italiano, ndr) sono sicuramente più a favore di quelli dei trial clinici», ha sottolineato Iurlo.
Tra i 54 pazienti che hanno dovuto interrompere definitivamente il trattamento con ponatinib, le ragioni principali sono state eventi avversi per 19 pazienti (35%), la progressione o il decesso per 12 pazienti (22%), altri trattamenti per sette pazienti (13%) e altre ragioni, per esempio mancata aderenza o perdita durante il follow-up per altri sette pazienti (13%).
In conclusione
«Sull’efficacia del farmaco non c’erano dubbi, già sulla base dei dati dello studio registrativo», ha osservato Iurlo. «Vale la pena sottolineare che in un contesto di ‘real life’, la sicurezza è legata al fatto che il medico ha la possibilità di modulare molto precocemente il dosaggio ed eventualmente utilizzare ponatinib anche in linee di trattamento più precoci, e non in quarta linea come spesso capita con farmaci che hanno un profilo di sicurezza non particolarmente brillante».
«Il messaggio, dunque, è che il farmaco può essere utilizzato in sicurezza, monitorando sempre il profilo cardiovascolare e modulando il dosaggio all’occorrenza, nonché impiegandolo più precocemente rispetto a quanto veniva fatto in passato», ha concluso l’autrice.
Bibliografia
M. Breccia, et al. Multicenter, prospective and retrospective observational cohort study of ponatinib in patients with CML in Italy: long-term follow-up results of the OITI trial. EHA 2023; abstract P663. Link