Metotressato non è associato a tossicità testicolare nei pazienti in trattamento per malattie infiammatorie immunomediate
Un piccolo studio pubblicato su ARD suggerisce che l’impiego di MTX non è associato a tossicità testicolare e che, pertanto, può essere iniziata o continuata in sicurezza la terapia con questo farmaco nei pazienti di sesso maschile con diagnosi di malattia infiammatoria immunomediata (IMID) che desiderano avere figli.
Razionale e disegno dello studio
Il metotressato rappresenta, notoriamente, uno dei farmaci immunosoppressori più frequentemente prescritti per il trattamento di diverse malattie infiammatorie immunomediate (IMID) come l’artrite reumatoide (AR), l’artrite psoriasica (PsA) e la psoriasi. È interessante notare che per gli uomini che desiderano diventare padri, la decisione se interrompere o continuare la terapia con MTX prima del concepimento rimane controversa.
A questo proposito, l’American College of Rheumatology ha recentemente aggiornato le sue raccomandazioni sull’esposizione paterna agli immunosoppressori prima del concepimento. Per quanto riguarda MTX, la società scientifica americana raccomanda che MTX possa essere “continuato in modo condizionato” negli uomini che stanno pianificando di avere un figlio. Inoltre, la linea guida della British Society for Rheumatology sulla prescrizione di farmaci in gravidanza considerano l’esposizione paterna a MTX a basso dosaggio (≤25 mg/settimana) compatibile con la gravidanza. Al contrario, altre agenzie federali e associazioni mediche raccomandano di interrompere la somministrazione di MTX almeno 3-6 mesi prima del concepimento.
Una ragione fondamentale di queste raccomandazioni contraddittorie è la scarsità di dati scientifici solidi sul profilo di tossicità testicolare del MTX. Di qui il nuovo studio si è proposto di valutare prospetticamente il profilo di tossicità testicolare di MTX, focalizzando l’attenzione su diversi marcatori della fertilità maschile, tra cui i parametri seminali e l’indice di frammentazione del DNA spermatico (sDFI). Inoltre, i ricercatori hanno voluto valutare, come outcome secondario, se i poliglutammati legati a MTX (MTX-PG, prodotto della bioattivazione di MTX; livelli elevati di MTX-PG sono risultati associati ad un’elevata resistenza alla terapia) possano essere rilevati negli spermatozoi e nel plasma seminale e valutare l’attività enzimatica della folilpoliglutammato sintetasi (FPGS, l’enzima deputato alla conversione di MTX in MTX-PG) negli spermatozoi.
Lo studio, avente un disegno prospettico di coorte, ha reclutato 20 pazienti di sesso maschile di età ≥18 anni che avevano iniziato un trattamento con MTX. I partecipanti allo studio sono stati istruiti a produrre due campioni di sperma (uno pre-esposizione e uno post-esposizione al trattamento dopo 13 settimane).
I ricercatori hanno anche incluso nello studio, come controlli, 25 volontari sani adulti di sesso maschile.
Sono stati messi a confronto le analisi convenzionali dello sperma, quelle relative all’asse endocrino riproduttivo maschile e lo sDFI tra i gruppi in studio. Inoltre, si è fatto ricorso ai metodi analitici di spettrometria di massa per determinare l’attività enzimatica del FPGS e le concentrazioni di MTX-PG1-5.
Risultati principali
Dai risultati è emerso che i parametri dello sperma pre-esposizione e post-esposizione dei soggetti che avevano iniziato la terapia con MTX non differivano in modo statisticamente significativo. Rispetto ai controlli sani, i parametri convenzionali dello sperma e l’sDFI dei soggetti che avevano iniziato ad assumere MTX non sono risultati statisticamente diversi. Questi dati sono stati confermati dall’accumulo marginale di MTX-PG negli spermatozoi, coerente con l’attività enzimatica FPGS molto bassa associata all’espressione di una variante splice FPGS alternativa.
Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come questo sia stato il primo studio prospettico ad aver valutato il profilo di tossicità testicolare di MTX in uomini con diagnosi di IMID.
Lo studio ha valutato l’effetto di MTX su molteplici marcatori di tossicità testicolare, dimostrando che i parametri seminali, l’asse riproduttivo maschile e l’indice di frammentazione del DNA spermatico erano comparabili tra i controlli sani e i pazienti esposti a MTX.
I ricercatori, inoltre, hanno dimostrato che MTX può essere rilevato negli spermatozoi e nel liquido seminale, ma che la concentrazione di poliglutammati di MTX, soprattutto negli spermatozoi, è molto bassa.
Infine, è stato dimostrato che negli spermatozoi l’attività catalitica dell’enzima responsabile della poliglutammilazione del MTX, la folilpoliglutammato sintetasi, è molto bassa.
Pertanto, pur con tutti i limiti legati alle piccole dimensioni del campione di individui considerato, lo studio suggerisce che il trattamento con MTX non è associato a tossicità testicolare nei pazienti con IMID in trattamento con questo farmaco.
Bibliografia
Perez-Garcia LF et al. Is methotrexate safe for men with an immune-mediated inflammatory disease and an active desire to become a father? Results of a prospective cohort study (iFAME-MTX)-Annals of the Rheumatic Diseases 2023;82:1068-1075.
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