Sindromi mielodisplastiche: secondo nuovi risultati luspatercept riduce la dipendenza da trasfusioni nei pazienti a rischio basso e näive agli ESA
Nei pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche a rischio da molto basso a intermedio, dipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi e non trattati in precedenza con agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA), il trattamento con luspatercept ha aumentato la quota di coloro che raggiungono l’indipendenza delle trasfusioni rispetto all’epoetina alfa, un attuale trattamento standard. Lo evidenziano i risultati di un’analisi ad interim dello studio di fase 3 COMMANDS, presentati al recente convegno della European Hematology Association (EHA), a Francoforte.
Inoltre, i benefici clinici del trattamento con luspatercept rispetto all’epoetina alfa sono stati osservati anche nei pazienti portatori delle mutazioni comuni nelle sindromi mielodisplastiche (SF3B1, SF3B1a, ASXL1 e TET2) e indipendentemente dal carico mutazionale iniziale.
«Luspatercept è il primo e solo trattamento ad aver dimostrato la superiorità, in uno studio testa a testa, contro gli ESA e potrebbe portare a un cambio di paradigma nel trattamento dell’anemia associata alle sindromi mielodisplastiche a rischio più basso», ha dichiarato l’autore che ha presentato i dati, Matteo Della Porta, direttore della Leukemia Unit dell’Humanitas Cancer Center di Milano.
Risposte agli ESA limitate e transitorie
I pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche a basso rischio dipendenti da trasfusioni di globuli rossi, con il tempo, sviluppano anemia cronica, sovraccarico di ferro e presentano in generale un maggior rischio di mortalità.
L’attuale terapia standard consiste nel trattamento con gli ESA. Tuttavia, questa terapia non è ottimale poiché molti pazienti presentano risposte limitate e/o transitorie, mentre altri non sono idonei al trattamento.
«Esiste pertanto un bisogno insoddisfatto di una terapia efficace per l’anemia associata alle sindromi mielodisplastiche a basso rischio», ha sottolineato Della Porta.
Luspatercept
Luspatercept, capostipite della classe degli agenti stimolanti la maturazione eritroide (EMA), è una proteina di fusione ricombinante che produce la maturazione eritroide attraverso la differenziazione dei precursori eritroidi tardivi (normoblasti) in globuli rossi funzionali e maturi nel midollo osseo.
Attualmente il farmaco è indicato per il trattamento di pazienti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindrome mielodisplastica a rischio molto basso, basso e intermedio, con sideroblasti ad anello, che hanno risposto in modo insoddisfacente all’eritropoietina o non sono idonei a questa terapia.
Al congresso europeo sono stati presentati i risultati di un’analisi ad interim pre-specificata su efficacia e sicurezza dello studio COMMANDS, nel quale si è confrontato luspatercept con epoetina alfa nei pazienti con sindromi mielodisplastiche per lo più a basso rischio che necessitavano di trasfusioni di globuli rossi per il trattamento dell’anemia e non erano mai stati trattati in precedenza con un ESA.
Lo studio COMMANDS
Lo studio COMMANDS (NCT03682536) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, nel quale sono stati arruolati pazienti adulti (di almeno18 anni) per i quali doveva essere noto il risultato dell’analisi dei sideroblasti ad anello.
Allo studio hanno partecipato 356 pazienti che sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con luspatercept (178) o epoetina alfa (178). Luspatercept è stato somministrato sottocute alla dose di 1 mg/kg ogni 3 settimane (titolazione fino a 1,75 mg/kg) e l’epoetina alfa è stata somministrata sottocute alla dose di 450 UI/kg settimanalmente (titolazione fino a 1050 UI/kg). Il trattamento è proseguito fino alla perdita dell’efficacia clinica o la progressione della malattia secondo i criteri dell’International Working Group (IWG).
L’endpoint primario era la percentuale di pazienti indipendenti da trasfusioni di globuli rossi per 12 o più settimane con un aumento medio concomitante dell’emoglobina di almeno 1,5 g/dl entro le prime 24 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari includevano, invece, il miglioramento ematologico della linea eritroide (HI-E) per almeno 8 settimane (durante le settimane dalla 1 alla 24), un’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi per 24 settimane e un’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi per almeno 12 settimane nelle settimane 1-24. Altri endpoint secondari ed esplorativi erano la durata dell’indipendenza dalle trasfusioni per almeno 12 settimane (dalla settimana 1 alla fine del trattamento [EOT]), le analisi di sottogruppo, l’impatto delle mutazioni geniche associate alle sindromi mielodisplastiche sulla risposta e la sicurezza.
La risposta è stata valutata il giorno 169 e successivamente ogni 24 settimane.
Caratteristiche dei pazienti ben bilanciate nei due bracci
Le caratteristiche dei partecipanti al basale erano ben bilanciate nei due bracci.
L’età mediana era di 74 anni (range:46-93) nel braccio assegnato al trattamento con luspatercept e 75 anni (range: 33-91) nel braccio trattato con l’epoietina, i pazienti erano per lo più maschi (rispettivamente 60% e 51%), il numero mediano di trasfusioni di globuli rossi concentrati era pari a 3 per entrambi i bracci.
Inoltre, la maggior parte dei pazienti aveva un rischio basso (70,8% e 73,6%), e in misura minore un rischio intermedio (19,1% e 15,7%) e molto basso (9% e 9,6%).
Infine, i partecipanti erano per lo più con sideroblasti ad anello (73% e 71,9%) e portatori di una mutazione del gene SF3B1 (62,4% e 55,6%).
Centrato l’endpoint primario
La durata mediana del trattamento è stata rispettivamente di 41,6 e 27,0 settimane nei due bracci.
Al momento della prevista analisi ad interim dei dati, l’endpoint primario era stato raggiunto dal 58,5% (86/147) dei pazienti trattati con luspatercept e dal 31,2% (48/154) di quelli trattati con epoetina alfa (P < 0,0001).
Inoltre, il risultato relativo all’endpoint primario è stato a favore di luspatercept o simile a quello dell’epoetina alfa per tutti i sottogruppi valutati.
Luspatercept più efficace anche sugli endpoint secondari.
Luspatercept è risultato più efficace dell’epoetina alfa anche sugli endpoint secondari.
Infatti, per quanto riguarda la risposta HI-E, i pazienti che hanno raggiunto questo obiettivo sono stati il 74,1% nel braccio trattato con luspatercept contro 51,3% nel braccio trattato con l’ESA (P < 0,0001), mentre quelli che hanno raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni a 24 settimane sono risultati rispettivamente il 47,6% contro 29,2% (P= 0,0006) e quelli che hanno raggiunto l’indipendenza trasfusionale per almeno 12 settimane rispettivamente il 66,7% contro 46,1%.
Durata raddoppiata dell’indipendenza trasfusionale con luspatercept
Complessivamente, la durata mediana dell’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi per almeno 12 settimane (dalla prima settimana alla fine del trattamento) è stata quasi raddoppiata con luspatercept rispetto all’epoetina alfa: rispettivamente 126,6 e 77 settimane (HR 0,45; IC al 95% 0,260-0,798).
Inoltre, I benefici del trattamento con luspatercept sono stati osservati anche nei sottogruppi clinicamente rilevanti, compreso quello dei pazienti con sideroblasti ad anello (durata dell’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi per almeno 12 settimane: 120,9 giorni contro 47,0 giorni) e quello dei pazienti senza sideroblasti ad anello (non raggiunto [NE] contro 95,1 giorni).
Benefici anche per carichi mutazionali alti
Anche i portatori di mutazioni di SF3B1, SF3B1α, ASXL1 e TET2, hanno ottenuto una risposta clinica più favorevole con luspatercept rispetto all’epoetina alfa.
Nei pazienti con queste mutazioni specifiche delle sindromi mielodisplastiche, quelli trattati con luspatercept hanno ottenuto risposte migliori e mostrato una maggiore probabilità di ottenere un beneficio clinico, indipendentemente dal carico mutazionale complessivo.
Profilo di sicurezza confermato
Il profilo di sicurezza di luspatercept nello studio COMMANDS è risultato in linea con quello già noto sulla base dei precedenti studi sul farmaco e non sono stati identificati nuovi segnali.
Il 92,1% dei pazienti trattati con luspatercept e l’85,2% di quelli trattati con epoetina alfa hanno sviluppato eventi avversi di qualsiasi grado durante il trattamento e rispettivamente il 4,5% e il 2,3% hanno interrotto la terapia a causa degli eventi avversi.
Gli eventi avversi emersi durante il trattamento di qualsiasi grado più comuni con luspatercept sono stati affaticamento (14,6%), diarrea (14,6%) ed edema periferico (12,9%), mentre con epoetina alfa sono stati astenia (14,2%), diarrea (11,4%) e anemia (9,7%).
In ogni caso, gli eventi avversi più comuni manifestati durante il trattamento con luspatercept sono stati da lievi a moderati, non seri e generalmente non hanno causato l’interruzione del trattamento.
Il 2,8% dei pazienti trattati con luspatercept e il 4% di quelli trattati con epoetina alfa hanno manifestato progressione verso una sindrome mielodisplastica ad alto rischio e rispettivamente il 2,2% e il 2,8% un’evoluzione in leucemia mieloide acuta.
Infine, complessivamente i tassi di mortalità sono stati simili nei due bracci (18,0% contro 18,2%).
Bibliografia
M. G. Della Porta, et al. Luspatercept versus epoetin alfa for treatment (tx) of anemia in ESA-naïve lower risk myelodysplastic syndromes (LR-MDS) patients (pts) requiring RBC transfusions: data from the phase 3 COMMANDS study. EHA 2023; abstract S102. Link