Pubblicate su Nature Reviews & Rheumatology le prime linee guida europee sulla diagnosi e la gestione della sindrome di Churg-Strauss
Sono state pubblicate su Nature Reviews & Rheumatology le prime linee guida europee sulla diagnosi e la gestione della sindrome di Churg-Strauss, nota oggi anche come granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA).
Sviluppate da un panel di esperti europei nel campo sulla base di una rassegna sistematica della letteratura e, ove possibile, sull’opinione degli esperti, le nuove linee guida si compongono di 5 principi generale e 16 raccomandazioni che coprono aspetti legati alla diagnosi, alla stadiazione di malattia, al trattamento, agli outcome e al follow-up dei pazienti affetti da EGPA.
Razionale per l’implementazione delle linee guida
La EGPA (precedentemente nota come sindrome di Churg-Strauss) è una rara vasculite ANCA-associata, caratterizzata da asma, eosinofilia e coinvolgimento granulomatoso o vasculitico di diversi organi.
L’incidenza dell’EGPA varia tra 0,5 e 4,2 casi per milione di persone all’anno e la sua prevalenza tra 10 e 14 casi per milione di abitanti a livello globale. La frequenza della malattia è paragonabile negli uomini e nelle donne e l’età media alla diagnosi è di circa 50 anni6. I casi pediatrici sono estremamente rari.
La diagnosi e la gestione dell’EGPA sono spesso impegnative e richiedono un approccio integrato e multidisciplinare. La pratica attuale si basa su raccomandazioni e linee guida relative alla gestione delle vasculiti ANCA-associate e non specificamente sviluppate per l’EGPA.
Per colmare questo gap, sono state implementato queste linee guida interdisciplinari basate sull’evidenza per la diagnosi e la gestione dell’EGPA, che riflettono i progressi sostanziali compiuti negli ultimi anni nella comprensione della patogenesi, dei sottofenotipi clinici e della diagnosi differenziale della malattia, nonché la disponibilità di nuove opzioni terapeutiche.
Cenni sulle modalità di implementaione delle linee guida
Le nuove linee guida pubblicate rappresentano uno degli importanti risultati raggiunti dal Gruppo di Studio EESG (Gruppo di studio europeo sulla EGPA), fondato dal prof. Giacomo Emmi e dal prof. Augusto Vaglio, che comprende esperti sulla patologia afferenti a più di 30 centri dislocati in Italia, Francia, Spagna, Svizzera, Germania, Paesi Bassi, Regno Unito, Turchia, Grecia, Svezia e Russia) che collabora attivamente con altri team di ricerca e con le associazioni dei pazienti.
Entrando nei dettagli, due diversi comitati di esperti, uno centrale (composto da cinque membri, tra cui il professor Emmi) e uno di voto (costituito da venticinque clinici con competenze in immunologia, reumatologia, nefrologia, medicina interna, pneumologia, cardiologia, chirurgia e otorinolaringoiatria), sono ricorsi alla metodologia delle consensus Delphi per identificare le domande sulle quali impostare la ricerca esperta di letteratura sui principali database bibliografici biomedici e la successiva implementazione delle raccomandazioni e dei principi generali delle linee guida.
Ai membri del comitato di voto è stato chiesto, mediante questionari distribuiti via mail, di fornire un livello di accordo sull’importanza di un set di 21 domande, proposte dal comitato centrale e discusse nel corso di un meeting online che ha coinvolto i partecipanti al comitato di voto precedentemente alla prima votazione (è stata utilizzata allo scopo una scala Likert a 9 punti, con un punteggio compreso da 1 a 3 indicativo di “scarsa rilevanza”, da 4 a 6 di “importanza incerta” e da 7-9 di “elevata importanza”.
Dopo la prima sessione Delphi, tutte le domande sono state sottoposte di nuovo a valutazione, utilizzando la stessa scala, nel corso di una seconda sessione Delphi, nel corso della quale sono stati aggiunti alcuni dettagli per chiarire meglio gli item considerati meno chiari.
Solo le domande che raggiungevano un livello di accordo positivo (es: >75% dei partecipanti che ha dato un punteggio su scala Likert compreso tra 7 e 9) nella seconda sessione di votazioni sono state selezionate per guidare la ricerca sistematica di letteratura, previa trasformazione dal parte del comitato centrale in domande PICO (popolazione, intervento, confronto, outcome).
La ricerca sistematica della letteratura rilevante per la diagnosi e la gestione della EGPA ha portato all’identificazione di 198 pubblicazioni uniche (dopo rimozione duplicati) per lo sviluppo delle linee guida.
I due gruppi coinvolti nell’elaborazione delle linee guida hanno distillato l’evidenza e i principi generali e le raccomandazioni implementate sono state sottoposte a votazione finale per esprimere il livello di accordo (su una scala compresa da 0 a 10).
Ecco di seguito l’elenco dei principi generali e delle raccomandazioni implementate.
Elenco principi generali
• Ai pazienti affetti da EGPA deve essere offerta la migliore assistenza attraverso la gestione presso o in associazione con centri di competenza
• L’EGPA è gestita al meglio se è presente un’assistenza interdisciplinare, con decisioni condivise da pazienti e medici e tenendo conto di sicurezza, efficacia e costi
• I pazienti con EGPA devono essere informati e resi consapevoli dei rischi associati alla malattia.
• Il miglioramento della qualità di vita dei pazienti con EGPA è un obiettivo importante, insieme a risultati clinici quali la sopravvivenza, la conservazione a lungo termine della funzione d’organo e la prevenzione delle riacutizzazioni della malattia.
• I pazienti con EGPA devono essere sottoposti a screening per le comorbidità correlate al trattamento e per quelle cardiovascolari. È necessario fornire consigli di profilassi e di stile di vita per ridurre il rischio cardiovascolare e le complicanze legate al trattamento
Elenco raccomandazioni
1. Deve essere presa in considerazione la diagnosi di EGPA nei pazienti con asma, rinosinusite cronica ed eosinofilia che sviluppano un coinvolgimento degli organi terminali, in particolare neuropatia periferica, infiltrati polmonari, cardiomiopatia o altre complicanze (per esempio, coinvolgimento cutaneo, gastrointestinale o renale). (Livello di evidenza: 2b; Forza raccomandazione: B)
2. Non esistono criteri diagnostici per l’EGPA. I criteri di classificazione (compresi i criteri ACR del 1990 e i criteri ACR-EULAR del 2022) hanno sensibilità e specificità acclarate, ma non dovrebbero essere utilizzati come criteri diagnostici, poiché non sono stati sviluppati per questo scopo. Ulteriori criteri (come quelli utilizzati nello studio MIRRA) si basano sull’opinione di esperti e richiedono una validazione. La diagnosi di EGPA deve basarsi su caratteristiche cliniche altamente suggestive, prove oggettive di vasculite (ad esempio, dall’istologia) e ANCA. (Livello di evidenza: 2b; Forza raccomandazione: B)
3. La valutazione diagnostica dei pazienti con sospetta EGPA deve sempre essere multidisciplinare; deve escludere altre patologie eosinofile e vasculitiche e indagare le principali complicanze della malattia, in particolare il coinvolgimento del cuore, dell’apparato respiratorio, della cute, del sistema renale e del sistema nervoso, oltre alla valutazione della positività ANCA e all’eosinofilia. La biopsia è raccomandata quando è possibile, ma non è essenziale per fare diagnosi di EGPA. (Livello di evidenza: 3b; Forza raccomandazione: C)
4. Il test per la positività agli anticorpi ANCA deve essere eseguito in tutti i pazienti con sospetta EGPA. Gli anticorpi ANCA sono rilevabili nel 30-40% dei pazienti con EGPA, la maggior parte dei quali risulta positiva al test MPO-ANCA. I pazienti MPO-ANCA-positivi mostrano spesso caratteristiche di vasculite, come glomerulonefrite, neuropatia e porpora, mentre i pazienti ANCA-negativi manifestano più frequentemente cardiomiopatia e coinvolgimento polmonare. (Livello di evidenza: 2a; Forza raccomandazione: B)
5. La remissione di EGPA è definita come l’assenza di segni o sintomi clinici attribuibili alla malattia attiva, compresi l’asma e le manifestazioni otorinolaringoiatriche. Per la definizione di remissione si deve considerare anche la dose giornaliera di glucocorticoidi e si può scegliere come cut-off una dose massima giornaliera di 7,5 mg di prednisone. (Livello di evidenza: 5; Forza raccomandazione: D)
6. Il trattamento di induzione della remissione deve essere personalizzato sulla base delle manifestazioni cliniche con rilevanza prognostica. Le manifestazioni a rischio d’organo incluse nel Five-Factor Score (insufficienza renale, proteinuria, cardiomiopatia, coinvolgimento del tratto gastrointestinale e del sistema nervoso centrale), così come la neuropatia periferica e altre manifestazioni rare (per esempio, l’emorragia alveolare) devono essere prese in considerazione nella scelta delle strategie di induzione della remissione. (Livello di evidenza: 2b; Forza raccomandazione: B)
7. Per l’induzione della remissione nei pazienti con EGPA attiva di nuova insorgenza, la terapia iniziale deve essere costituita da glucocorticoidi. Nei pazienti con malattia grave (fattori prognostici sfavorevoli discussi nella raccomandazione 6) si deve aggiungere la ciclofosfamide o, in alternativa, il rituximab. Nei pazienti con malattia non grave, dovrebbero essere utilizzati solo i glucocorticoidi. (Livello di evidenza: 2b; Forza raccomandazione: B)
8. Per il mantenimento della remissione, nei pazienti con EGPA grave si consiglia l’uso di rituximab, mepolizumab o DMARD convenzionali in combinazione con glucocorticoidi. Nei pazienti con EGPA non grave, si consiglia l’uso di glucocorticoidi, da soli o in combinazione con mepolizumab. I glucocorticoidi devono essere ridotti al minimo dosaggio efficace per ridurre la tossicità. (Livello di evidenza 2b; Forza raccomandazione: B)
9. La recidiva di EGPA è definita come la ricorrenza di segni o sintomi clinici attribuibili alla malattia attiva dopo un periodo di remissione. Anche la necessità di aumentare il dosaggio dei glucocorticoidi o l’inizio o l’aumento di un immunosoppressore deve essere considerata una ricaduta. La riacutizzazione o la nuova insorgenza di vasculite sistemica (riacutizzazione sistemica) deve essere differenziata dall’esacerbazione isolata di asma e manifestazioni otorinolaringoiatriche (riacutizzazione respiratoria). (Livello di evidenza: 5; Forza raccomandazione: D)
10. Le recidive devono essere trattate in base al tipo (sistemiche o respiratorie) e alla gravità. Per le recidive sistemiche gravi, si consiglia di utilizzare rituximab o ciclofosfamide con glucocorticoidi. Per le recidive sistemiche e respiratorie non gravi, si raccomanda di aumentare la dose di glucocorticoidi e/o di aggiungere mepolizumab. (Livello di evidenza 2b; Forza raccomandazione: C)
11. L’EGPA refrattaria è definita come attività di malattia invariata o aumentata dopo 4 settimane di adeguata terapia di induzione della remissione. La persistenza o il peggioramento delle manifestazioni sistemiche deve essere distinta da quella delle manifestazioni respiratorie. (Livello di evidenza: 5; Forza raccomandazione: D)
12. Mepolizumab, inibitore dell’IL-5, in combinazione con i glucocorticoidi, è raccomandato per indurre la remissione nei pazienti con EGPA recidivante-refrattaria senza manifestazioni pericolose per gli organi o per la vita. Mepolizumab può essere utilizzato anche per il mantenimento della remissione, in particolare nei pazienti che richiedono una dose giornaliera di prednisone ≥7,5 mg per il controllo delle manifestazioni respiratorie. (Livello di evidenza: 2b; Forza raccomandazione: B)
13. Nei pazienti con EGPA che presentano asma attivo o coinvolgimento otorinolaringoiatrico, la terapia topica e/o inalatoria deve essere ottimizzata. L’approccio alla gestione di queste manifestazioni patologiche deve coinvolgere specialisti quali pneumologi e otorinolaringoiatri. (Livello di evidenza: 5; Forza raccomandazione: D)
14. Le decisioni terapeutiche devono essere modificate, se necessario, in popolazioni speciali di pazienti, come i bambini, gli anziani, le donne in età fertile e quelle con comorbilità. Non è ancora dimostrato che fenotipi diversi (come ANCA-positivi o ANCA-negativi) richiedano approcci diversi. (Livello di evidenza: 5; Forza raccomandazione: D)
15. Sebbene alcuni parametri di laboratorio (ad esempio, la conta degli eosinofili o gli ANCA) siano comunemente monitorati, non esistono biomarcatori affidabili per misurare l’attività della malattia nell’EGPA. L’attività della malattia deve quindi essere valutata al follow-up solo utilizzando strumenti clinici validati. (Livello di evidenza: 5; Forza raccomandazione: D)
16. Si raccomanda il monitoraggio di routine delle manifestazioni legate all’EGPA, con particolare riferimento alla funzione polmonare, agli eventi cardiovascolari e alle complicanze neurologiche. Si raccomanda anche il monitoraggio a lungo termine delle comorbidità (come cancro, infezioni e osteoporosi). (Livello di evidenza: 2b; Forza raccomandazione: B)
Bibliografia
Emmi G et al. Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Nat Rev Rheumatol 19, 378–393 (2023). https://doi.org/10.1038/s41584-023-00958-w
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