Asma non controllato: maggiore aderenza terapeutica, meno crisi con la prima terapia tripla inalatoria con inalatore unico e formulazione extrafine
È la prima terapia tripla inalatoria per l’asma non controllato che si somministra mediante un inalatore unico e si caratterizza per la formulazione extrafine, costituita da particelle inalatorie particolarmente piccole che raggiungono non soltanto le vie aeree centrali (come le altre formulazioni disponibili), ma anche quelle periferiche. Parliamo della tripla associazione extrafine ICS/LABA/LAMA a base, rispettivamente, di beclometasone dipropionato (BDP), formoterolo fumarato (FF) e glicopirronio (G), disponibile e rimborsato nel nostro Paese per i pazienti con asma non controllato, malgrado il trattamento con una terapia di associazione doppia ICS/LABA.
Alla novità terapeutica in questione, frutto della ricerca Chiesi, è stata recentemente dedicata una conferenza stampa di presentazione a Milano che ha visto alternarsi, in qualità di relatori, prestigiosi rappresentanti della pneumologia nazionale.
Ecco, di seguito, un breve resoconto dei temi affrontati nel corso dell’incontro.
Terapia farmacologica dell’asma: un po’ di terminologia e lo stato dell’arte
In Italia si stimano oltre 4,6 milioni di pazienti asmatici adulti, con una prevalenza del 7,9% (nel 2010 era del 4,8%) (1). Di questi, circa il 10% è interessato da una forma grave (2).
La severità dell’asma viene valutata considerando, in primo luogo, i trattamenti necessari per controllare il quadro clinico, oltre alle caratteristiche dei sintomi e alla presenza di occasionali eventi acuti (riacutizzazioni). Nel caso dell’asma grave, nonostante la massima terapia inalatoria, e verificate l’aderenza alla terapia e la corretta modalità di somministrazione, nonché la presenza di comorbidità, il controllo della malattia permane instabile e il paziente può continuare ad avere i sintomi.
È importante, comunque, distinguere tra asma grave e asma non controllato, dato che anche forme più lievi di asma possono essere non controllate in maniera ottimale.
L’asma è detto non controllato quando si verificano una o entrambe le condizioni seguenti:
• Scarso controllo dei sintomi (sintomi frequenti o uso frequente di farmaci al bisogno, attività limitate dall’asma, risvegli notturni a causa dell’asma)
• Riacutizzazioni frequenti (≥2/anno) che richiedono corticosteroidi orali (OCS), o riacutizzazioni gravi (≥1/anno) che richiedono il ricovero in ospedale
Gli obiettivi della gestione dell’asma sono principalmente due: il raggiungimento del controllo dei sintomi e la riduzione del rischio di esacerbazioni successive.
Nel sintetizzare ai nostri microfoni le linee principali relative alla gestione terapeutica dell’asma, il dott. Claudio Micheletto (Direttore UOC di Pneumologia, AOU Integrata di Verona.) ha ricordato come “…per l’asma, si segua quanto si fa per altre malattie croniche – adozione di una terapia cosiddetta “a gradini”, che prevede, all’inizio, l’impiego di farmaci a basso dosaggio, per arrivare all’intensificazione del trattamento mediante aggiunta di farmaci ulteriori”.
“L’asma, – ricorda Micheletto – si caratterizza per la presenza di un’infiammazione cronica a carico delle vie aeree respiratorie. L’impiego dello steroide inalatorio (ICS), pertanto, rappresenta il caposaldo della terapia di tutti i pazienti asmatici, da utilizzare a partire da dosaggi molto ridotti nei casi lievi di malattia a dosaggi medi-elevati nei casi più gravi di malattia.
Il secondo gradino della terapia prevede, invece, l’aggiunta all’ICS di un broncodilatatore inalatorio (nello specifico un LABA); il broncodilatatore, in questo caso, non va mai somministrato da solo, in quanto quest’ultimo, oltre ad agire sulla sintomatologia, migliora anche l’efficacia dello steroide. La grande maggioranza dei pazienti asmatici è in grado di raggiungere un buon controllo di malattia grazie all’associazione ICS/LABA.
Da ultimo, il terzo gradino della terapia dell’asma, prevede l’ulteriore aggiunta di un secondo broncodilatatore (LAMA) all’associazione ICS-LABA – uno schema terapeutico mutuato dalla terapia per la Bpco”.
Il problema della scarsa aderenza alle cure
L’aderenza alla terapia è una componente essenziale del trattamento e rappresenta una condizione critica per il successo terapeutico. Si stima che il 24% delle riacutizzazioni e il 60% dei ricoveri correlati all’asma siano attribuibili alla scarsa aderenza (3). In Italia, l’aderenza alla terapia continua ad essere un elemento di forte criticità, con livelli inferiori al 20% (4).
Fra i motivi identificati della non aderenza vi è l’impiego di multipli inalatori. Una review sistematica riporta che l’utilizzo di un singolo inalatore aumenta significativamente i tassi di aderenza, mentre le analisi economiche mostrano che il singolo inalatore è associato a un ridotto utilizzo di risorse sanitarie ed è conveniente rispetto alle terapie con più inalatori (5).
“L’aderenza alle terapie nel paziente asmatico è complessa, aggiunge Simona Barbaglia (Presidente Associazione Nazionale Pazienti Respiriamo Insieme) – anche perché la patologia asmatica alterna periodi di in cui gli attacchi d’asma sono significativi e/o frequenti a periodi di benessere in cui il paziente non avverte, non percepisce particolari sintomi, nonostante l’infiammazione sottostante sia ancora presente”.
Razionale della terapia triplice extrafine in inalatore unico
L’aggiunta di un LAMA (tiotropio soft mist inhaler) alla terapia inalatoria basata sull’associazione ICS/LABA è già disponibile da tempo e si è dimostrata in grado di migliorare la funzione polmonare e, negli studi di maggior durata (48-settimane), di ridurre il rischio di riacutizzazioni nei pazienti asmatici.
Tuttavia, il ricorso a questa opzione terapeutica necessita di due inalatori, con modalità d’impiego differenti e, spesso, diversi regimi posologici; ciò ha ripercussioni negative sia sull’aderenza che sulla persistenza al trattamento.
La ricerca farmacologica ha provato a dare soluzioni al problema mediante la messa a punto di un device inalatorio singolo in grado di erogare una terapia triplica inalatoria extrafine nei pazienti con asma non controllato, malgrado la terapia con una terapia di associazione doppia ICS/LABA.
La tripla terapia inalatoria in questione è costituita dall’associazione di tre molecole: un corticosteroide per via inalatoria/ICS (beclometasone dipropionato, BDP), un broncodilatatore beta2-agonista a lunga durata d’azione/LABA (formoterolo fumarato, FF) e un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione/LAMA (glicopirronio, G). Il corticosteroide per via inalatoria interviene sull’infiammazione delle vie aeree riducendo il rischio di riacutizzazioni; i broncodilatatori, invece, agiscono sull’ostruzione bronchiale con meccanismi diversi, riducendo i sintomi. Il farmaco è disponibile in due diversi dosaggi del corticosteroide inalatorio (87 μg e 172 μg) che ampliano le possibilità terapeutiche a disposizione dello specialista e a beneficio del paziente.
“Le tre molecole – spiega ai microfoni di Pharmastar la prof.ssa Paola Rogliani (Professore ordinario di Malattie dell’apparato respiratorio, Università di Roma Tor Vergata) – somministrate insieme, non solo favoriscono l’aderenza al trattamento del paziente, ma sinergizzano dal punto di vista strettamente farmacologico. Le azioni farmacodinamiche principali dei broncodilatatori sono rappresentate per quanto riguarda i LABA dalla stimolazione dei recettori β2-adrenergici, con facilitazione alla broncodilatazione e per quanto riguarda i LAMA dalla prevenzione del legame dell’acetilcolina ai recettori muscarinici coinvolti nella contrazione della muscolatura liscia. Ma oltre a ciò, recenti evidenze sostengono l’esistenza anche di un complicato cross-talk tra pathways parasimpatici e simpatici forse a livello presinaptico e certamente a livello post-sinaptico che regola il tono di base delle cellule muscolari lisce della parete delle vie aeree bronchiali.
In questa interazione tra molecole si inserisce anche il corticosteroide inalatorio e soprattutto, l’interazione del LABA con l’ICS che si potenziano anche nell’aumentare, per esempio, la quota di recettori che vengono esibiti e che, quindi, rispondono maggiormente al segnale del beta 2, attività che viene favorita dal corticosteroide inalatorio” (6).
“Le tre molecole, quindi – aggiunge – agiscono su più livelli e più fronti nel potenziare la loro efficacia”.
Peculiarità della formulazione extrafine
“Una ulteriore caratteristica di questa tripla associazione fissa è la formulazione extrafine caratterizzata da particelle inalatorie di piccole dimensioni: ciò – spiega Rogliani – garantisce la deposizione dei principi attivi con una distribuzione ampia che raggiunge anche le vie aeree periferiche, anch’esse coinvolte, con anomalie strutturali e funzionali, nell’asma in generale e nell’asma di difficile controllo. Ciò è di particolare importanza anche per molecole, come i LAMA, che agiscono su recettori di neurotrasmettitori prodotti da una innervazione che in realtà è assente a livello delle vie aeree periferiche, ma che, soprattutto in condizioni di infiammazione, danno comunque luogo a una risposta farmacologica e clinica.
“Nell’asma – aggiunge il prof. Francesco Blasi (Professore ordinario di Malattie dell’apparato respiratorio, Università di Milano) – l’infiammazione interessa l’intero albero bronchiale, sia le vie aeree centrali che le piccole vie aeree, ossia le diramazioni bronchiali che si fanno via via più piccole fino ad arrivare ai bronchioli che terminano negli alveoli polmonari, la parte finale delle vie respiratorie attraverso le cui pareti avvengono gli scambi gassosi con il sangue. Le piccole vie aeree occupano, quindi, una parte molto vasta e vengono definite la “zona silente del polmone” poiché danno segno di sé in senso patologico solo dopo esser state compromesse in modo marcato. Pertanto, al fine di evitare una potenziale alterazione delle funzioni dei bronchioli, risulta fondamentale trattare in maniera efficace anche le piccole vie aeree respiratorie”.
Le formulazioni extrafine, con particelle molto piccole cioè con un diametro aerodinamico mediano di massa (mass median aerodynamic diameter, MMAD) inferiori a 2 micron, possono rappresentare la soluzione a questo problema. La tecnologia sviluppata da Chiesi per la messa a punto di questa terapia inalatoria di combinazione consente di erogare soluzioni inalatorie capaci di determinare una migliore deposizione dei principi attivi nelle piccole vie aeree. Ciò è particolarmente rilevante nei pazienti asmatici con disfunzione delle piccole vie aeree (small airways dysfunction, SAD) che tendono ad avere un controllo dell’asma e una qualità di vita peggiori e sono a maggior rischio di riacutizzazione. Oltre a garantire la distribuzione dei principi attivi profonda e omogenea lungo l’albero respiratorio con benefici sull’efficacia del trattamento, la formulazione extrafine permette di mantenere il dosaggio dell’ICS a livelli più bassi.
Peculiarità del device unico
“La ricerca farmacologica dell’ultimo decennio ha prodotto più inalatori che molecole – afferma il dott. Micheletto – ma con risultati impressionanti sul fronte dell’efficacia complessiva della terapia farmacologica inalatoria. I primi inalatori erogavano spray ad una velocità di oltre 100 km/h, per cui se il paziente non era in grado di coordinare l’inspirazione con la fuoriuscita dello spray, buona parte rimaneva nelle vie respiratorie superiori e non raggiungeva l’apparato tracheobronchiale, proprio dove è richiesta l’azione positiva dell’antinfiammatorio e del broncodilatatore. Il nuovo inalatore unico, oltre ad essere eco-sostenibile in ragione della sostituzione del propellente – HFA (idrofluoroalcano) anziché CFC (clorofluorocarburo), più rispettoso dell’ambiente – si connota per la presenza del farmaco in soluzione anziché in sospensione: ciò comporta non solo il miglioramento della coordinazione mano-respiro ma anche un’erogazione dei farmaci dell’associazione tripla a velocità molto più lenta e in modo prolungato nel tempo, consentendo il raggiungimento dei settori profondi dell’apparato tracheobronchiale, laddove serve il farmaco”.
Indicazioni e studi a supporto della tripla associazione extrafine nell’asma non controllato
L’associazione tripla extrafine BDP/FF/G, erogata mediante singolo inalatore, ha ottenuto la rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) come terapia di mantenimento dell’asma in pazienti adulti con bronco-ostruzione fissa per i quali l’associazione di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e una dose media o elevata di corticosteroidi inalatori non consenta un controllo adeguato, e che abbiano manifestato una o più esacerbazioni dell’asma nell’anno precedente.
Ogni dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene 87 o 172 microgrammi di BDP, 5 microgrammi di FF diidrato e 9 microgrammi di G (sotto forma di 11 microgrammi di glicopirronio bromuro).
Ogni dose preimpostata (la dose rilasciata dalla valvola) contiene 100 o 200 microgrammi di BDP, 6 microgrammi di FF diidrato e 10 microgrammi di G (sotto forma di 12,5 microgrammi di glicopirronio bromuro).
Nella scelta del dosaggio iniziale della terapia in questione (87/5/9 microgrammi o 172/5/9 microgrammi) occorre tener conto della gravità della malattia, della terapia antiasmatica precedente inclusa la dose di ICS, del livello attuale di controllo dei sintomi dell’asma e del rischio di esacerbazione futura.
“La durata di efficacia media delle molecole costituenti la tripla associazione extrafine – ricorda Micheletto – si attesta intorno alle 12 ore. Questo giustifica la duplice somministrazione giornaliera, che consente anche un buon controllo della sintomatologia notturna (es: risvegli frequenti per problemi di broncospasmo”).
L’efficacia e la sicurezza della terapia è stata dimostrata in due trial clinici di fase III: gli studi TRIMARAN (Triple in Asthma With Uncontrolled Patients on Medium Strength of ICS + LABA) e TRIGGER (Triple in Asthma High Strength Versus ICS/LABA HS and Tiotropium) pubblicati su The Lancet (7).
TRIMARAN e TRIGGER sono due studi randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con controllo attivo. I pazienti eleggibili erano adulti affetti da asma non controllato, con una storia di una o più riacutizzazioni nonostante in terapia con ICS (TRIMARAN, dose media; TRIGGER, dose alta) più un LABA.
TRIMARAN (N=1.155) e TRIGGER (N=1.437), della durata di 52 settimane, hanno messo a confronto:
– l’efficacia e la sicurezza dell’associazione BDP/FF/G 100/6/10 microgrammi (µg) con una dose media di corticosteroide (ICS) inalatorio, verso BDP/FF 100/6 (TRIMARAN)
– l’efficacia e la sicurezza della terapia con BDP/FF/G 200/6/10 µg, con una dose elevata di corticosteroide inalatorio, verso BDP/FF 200/6 μg e BDP/FF 200/6 μg più tiotropio 2,5 μg (TRIGGER)
In entrambi gli studi, il co-primary endpoint (BDP/FF/G vs BDP/FF) era rappresentato dal FEV1 pre-dose a 26 settimane e dalla percentuale dei casi di riacutizzazione da moderate a gravi a 52 settimane. Gli endpoint secondari includevano il tasso di riacutizzazioni gravi nel corso di 52 settimane (usando i dati dei due studi versus BDP/FF).
Dall’analisi dei risultati principali è emerso che:
– alla 26a settimana l’associazione BDP/FF/G ha migliorato il FEV1 pre-dose di 57mL (IC95% 15-99; p=0,0080) e di 73mL (26-120; p=0,0025) rispetto a BDP/FF negli studi TRIMARAN e TRIGGER, rispettivamente, con una riduzione del 15% (rate ratio: 0,846 [0,725-0,987]; p=0,0331) e del 12% (0,880 [0·751-1·030]; p=0,1102) del tasso di riacutizzazioni da moderate a gravi dopo oltre 52 settimane (fig.1).
– nell’analisi integrata – pre-specificata -, l’associazione BDP/FF/G ha ridotto, dopo 52 settimane, il tasso di riacutizzazioni gravi del 23% (p=0,0076) rispetto a BDP/FF e ha anche ridotto il tasso di riacutizzazioni moderate del 12% (p=0,0427) e della combinazione di riacutizzazioni moderate e gravi del 14% (p=0,0083) (fig.2).
– il tasso di riacutizzazioni gravi dell’asma in pazienti ostruiti fissi (PAL), come dato aggregato dei due studi, è diminuito del 33,5% (p<0,001) dopo 52 settimane di trattamento con BDP/FF/G rispetto alla terapia con BDP/FF (8)
Con riferimento alla safety, sono stati documentati eventi avversi in 410-431 pazienti (72-75%) trattati con BDP/FF/G, 443-455 pazienti (77-79%) con BDP/FF e 210 pazienti (73%) con BDP/FF più tiotropio, la maggior parte dei quali era di gravità lieve o moderata e non correlata al trattamento in atto. L’evento avverso più comune in tutti i gruppi è risultato essere l’esacerbazione asmatica, la cui incidenza è stata inferiore con la tripla terapia rispetto alla terapia BDP/FF.
Posizionamento terapia triplice asma
La tripla terapia, spiega Rogliani, si inserisce nello scenario terapeutico dei soggetti asmatici con stadio di malattia più avanzato che non traggono completo controllo della malattia con l’associazione ICS/LABA. Per questi pazienti, oggi c’è l’opportunità di utilizzare, nello stesso dispositivo, un secondo broncodilatatore con differente meccanismo d’azione – l’antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) -, che si associa alle altre due molecole in un potenziamento di efficacia terapeutica.
La tripla associazione fissa extrafine ICS/LABA/LAMA ha dimostrato negli studi clinici di impattare in maniera significativa su vari aspetti: migliora ulteriormente la broncodilatazione e quindi la funzionalità respiratoria, e riduce l’evenienza delle riacutizzazioni.
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Inoltre, la somministrazione della terapia inalatoria mediante device unico viene incontro all’auspicio dei pazienti asmatici (emerso nel corso di una survey commissionata dall’associazione pazienti “Respiriamo insieme”) di poter assumere più farmaci in un’unica soluzione per essere maggiormente aderenti alla terapia prescritta.
Le Raccomandazioni GINA per il trattamento dell’asma identificano cinque step (da 1 a 5) che corrispondono ad un graduale incremento della terapia per l’asma: “L’utilizzo della tripla associazione fissa ICS/LABA/LAMA in formulazione extrafine – afferma Rogliani – è consigliato già a partire dallo step 4, prima di iniziare – nell’eventualità il controllo non venisse raggiunto – un farmaco biologico che è invece riservato nello step 5.
Quest’ultimo step coincide col livello di maggiore gravità dell’asma per il quale l’utilizzo della tripla terapia, oltre a garantire benefici ulteriori rispetto alla combinazione ICS/LABA, può consentire di ottimizzare il trattamento prima di considerare l’introduzione della terapia biologica, con un impatto positivo sulla spesa sanitaria e, dunque, sulla sostenibilità del sistema.
Nicola Casella
Bibliografia di riferimento
1. Global Initiative for Asthma. GINA (Global Strategy for Asthma Management and Prevention), Report 2022.
2. SIMG – XV Report Health Search Edizione 2022: https://report.healthsearch.it/XV_REPORT_HS.pdf
3. Bårnes CB et al. Asthma and adherence to inhaled corticosteroids: current status and future perspectives. Respir Care. 2015 Mar;60(3):455-68.
4. AIFA, Rapporto OSMED 2020:
https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1542390/Rapporto-OsMed-2020.pdf
5. Zhang S et al. Impact of Single Combination Inhaler versus Multiple Inhalers to Deliver the Same Medications for Patients with Asthma or COPD: A Systematic Literature Review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2020 Feb 26;15:417-438.
6. Cazzola M et al. Long-acting muscarinic antagonists and small airways in asthma: Which link? Allergy. 2021 Jul;76(7):1990-2001. doi: 10.1111/all.14766. Epub 2021 Feb 27. PMID: 33559139.
7. Virchow JC et al. Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two randomised, double-blind, parallel group, controlled trials phase 3 trials. Lancet. 2019 Nov 9;394(10210):1737-1749.
8. Singh et al. Extrafine triple therapy in patients with asthma and persistent airflow limitation. Eur Respir J. 2020 Sep 24;56(3):2000476