Mieloma: il coniugato anticorpo-farmaco anti-BCMA belantamb mafodotin si sta dimostrando molto promettente in vari trial clinici anche in combinazione con altri agenti
Farmaco ormai consolidato e disponibile anche in Italia come agente singolo per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo fortemente pretrattati (dalla quinta linea in avanti), il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) anti-BCMA belantamb mafodotin (belamaf) si sta dimostrando molto promettente in vari trial clinici anche in combinazione con altri agenti, in una fase molto più precoce dell’iter di cura, anche per la malattia di nuova diagnosi.
Al congresso della European Hematology Association (EHA), tenutosi a Francoforte, sono stati presentati infatti i risultati di due studi nei quali belantamb mafodotin, aggiunto a uno standard di cura di prima linea, ha mostrato un’efficacia molto incoraggiante in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto, con un profilo di sicurezza e tollerabilità coerente con quello già noto di questi trattamenti.
In un’analisi ad interim dello studio DREAMM-9 presentata al congresso, l’associazione di belamaf con bortezomib-lenalidomide-desametasone (VRd) e lenalidomide-desametasone (Rd) – rispettivamente una tripletta e una doppietta standard in uso per la terapia di prima linea del mieloma multiplo – , ha mostrato di produrre alti tassi di risposta, con risposte profonde (come minimo una risposta parziale molto buona) in almeno l’80% circa dei pazienti, un alto tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) negativa in questi pazienti e un tasso di risposta completa o migliore che in due coorti ha superato l’80%.
Inoltre, fatto molto importante, l’analisi ha evidenziato che i tassi di risposta sono rimasti coerenti nelle diverse coorti dello studio nonostante le diverse intensità di dose, le diverse esposizioni al farmaco e le diverse schedule di somministrazione; in più i tassi di risposta sono migliorati rispetto a quelli riportati in un’analisi precedente.
Anche nello studio BelaRd, condotto nello stesso setting di malattia, la combinazione di belamaf più la doppietta Rd ha prodotto alti tassi di risposta (risposta almeno parziale in tutti i pazienti e almeno una risposta parziale molto buona in oltre l’80% di essi) e risposte rapide, profonde e durature.
Rassicuranti i risultati di entrambi gli studi relativamente al profilo di sicurezza oculare, che nei primi trial su belamaf aveva destato una certa preoccupazione. Infatti, nello studio DREAMM-9, come già in altri trial, l’incidenza degli eventi avversi corneali ha mostrato di diminuire riducendo la dose e prolungando gli intervalli tra le somministrazioni del farmaco, mentre nello studio BelaRd il trattamento con belamaf più Rd ha mostrato di avere un impatto minimo sulla funzione visiva e gli eventi oculari si sono risolti rapidamente.
Nel loro insieme, dunque, i dati di questi trial dimostrano il potenziale terapeutico di belamaf in combinazione con le terapie standard nelle prime linee di trattamento del mieloma multiplo.
Studio DREAMM-9
DREAMM-9 è uno studio di fase 1, randomizzato, in aperto, ancora in corso, nel quale si stanno testando diversi dosaggi e schedule di belamaf in combinazione con VRd/Rd in pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non possono essere sottoposti al trapianto.
I ricercatori stanno valutando sicurezza e tollerabilità di questo trattamento combinato in un massimo di otto coorti, con l’obiettivo di arruolare fino a 144 pazienti e stabilire la dose raccomandata per la fase 3 della sperimentazione.Nelle varie coorti, belamaf viene somministrato con la tripletta VRd ogni 3, 6, o 9 settimane (Q3/6/9W) fino al ciclo 8 e poi con la doppietta Rd ogni 4, 8 o 12 (Q4/8/12) settimane dal ciclo 9 in avanti. Per quanto riguarda il dosaggio di belamaf, nella coorte 1 (12 pazienti) è 1,9 mg/kg Q3/4W, nella coorte 2 (12 pazienti) 1,4 mg/kg Q6/8W, nella coorte 3 (12 pazienti) 1,9 mg/kg Q6/8W, nella coorte 4 (15 pazienti) 1,0 mg/kg Q3/4W, nella coorte 5 (13 pazienti) 1,4 mg/kg Q3/4W, nella coorte 6 (14 pazienti) 1,4 mg/kg Q9W e poi 1 mg/kg Q12W, e nella coorte 7 (15 pazienti) 1,9 mg/kg Q9W e poi 1,4 mg/kg Q12W. Nella coorte 8 non era ancora stato arruolato nessun paziente al momento dell’analisi.
Oltre 90 pazienti analizzati
Alla data del 27 marzo 2023, la popolazione Intention-To-Treat includeva un totale di 93 randomizzati nelle prime sette coorti, mentre la popolazione in cui sono state valutate efficacia sicurezza ne comprendeva 91.
Per quanto riguarda le caratteristiche di base dei pazienti, l’età mediana era di 74 anni (range: 51-88) e circa la metà (55%) era di sesso maschile.
La quota maggiore di pazienti (44%) era in stadio II dell’International Staging System (ISS). Inoltre, il 16% della popolazione arruolata aveva un profilo citogenetico ad alto rischio, era cioè portatore di una o più delle seguenti anomalie citogenetiche: la traslocazione (t) (4;14), la t(14;16) o la delezione 17p, e il 12% aveva una malattia extramidollare.
Per quanto riguarda l’esposizione a belamaf oltre la metà dei pazienti (54%) aveva effettuato più di quattro cicli di trattamento.
Alti tassi di risposta e risposte profonde
La durata mediana del follow-up delle prime cinque coorti, al momento dell’analisi, era di 19,6-30,1 mesi, mentre le coorti 6 e 7 sono state aperte in un secondo momento, per cui avevano un follow-up più breve (rispettivamente 7,8 e 6,7).
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è andato dal 79% (nella coorte 7) al 100% (nelle coorti 1 e 3) e nelle prime cinque coorti il 79% dei pazienti o più ha raggiunto come minimo una risposta parziale molto buona. Inoltre, le risposte si sono ottenute rapidamente e in un tempo mediano simile in tutte le coorti (da 2.1 mesi a 3,1 mesi).
Nelle varie coorti, il tasso di MRD-negatività nei pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta parziale molto buona è risultato compreso fra il 33% (coorte 2) e l’83% (coorte 1).
Inoltre, nelle prime cinque coorti i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o migliore sono stati dal 62% (coorte 5) all’83% (coorti 2 e 3).
Nessun nuovo segnale sul fronte sicurezza
Riguardo ai risultati di sicurezza, che rappresentavano l’endpoint primario del trial, gli autori riferiscono che non sono state segnalate problematiche nuove con il trattamento in studio rispetto a quanto già noto.
Il 10% dei pazienti ha sviluppato fotofobia, il 29% secchezza oculare e il 57% eventi corneali (un evento avverso noto degli ADC che utilizzano la monometilauristatina F come agente citotossico) di grado 3 o superiore, la cui incidenza, riferiscono gli autori, è tuttavia diminuita effettuando riduzioni del dosaggio, sospensioni del trattamento o il prolungamento dell’intervallo fra una somministrazione e l’altra.
Studio BelaRD
Lo studio BelaRD (NCT04808037) è stato condotto su una popolazione di pazienti simile a quella dello studio DREAMM-9, ma si tratta di uno studio indipendente di fase 1/2 nel quale belamaf è stato testato in combinazione con la doppietta Rd.
Si tratta di uno studio in due parti di dose-selection e dose-expansion, che punta ad arruolare 66 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto con un performance status ECOG non superiore a 2, un eGFR non superiore a 30 ml/min/1,73 m2, e un’adeguata funzione d’organo.
Al congresso europeo, gli autori hanno presentato i dati relativi a 36 pazienti trattati nella prima parte dello studio, quella di dose-selection. I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1:1 e divisi in tre coorti, trattate rispettivamente con belamaf 2,5 mg/kg (coorte 1), 1,9 mg/kg (coorte 2) e 1,4 mg/kg (coorte 3) ogni 8 settimane. Tutti i pazienti sono stati trattati anche lenalidomide 25 mg/die nei giorni da 1 a 21 e desametasone 40 mg/die (20 mg/die per i pazienti dai 75 anni in su) nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni.
L’end point primario della parte 1 dello studio era la sicurezza e la tollerabilità, nonché la determinazione della dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di belamaf, che è poi risultata di 1,9 mg/kg. Gli endpoint secondari comprendevano, invece, l’efficacia, la gestione degli eventi avversi corneali, la farmacocinetica.
Caratteristiche dei pazienti
L’età mediana dei pazienti era di 75 anni (range: 66-86) nella coorte 1, 74,5 anni (range: 68-82) nella coorte 2 e 69 anni nella coorte 3 (64-79).
Nelle coorti 1 e 2 la maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 1 (il 50% e 75%, rispettivamente)
Inoltre, la maggior parte dei pazienti in tutte e tre le coorti aveva una malattia in stadio II secondo il revised International Staging System (ISS) (rispettivamente il 75%, 75% e 66,7%) e una fitness intermedia in base al punteggio di fragilità dell’International Myeloma Working Group frailty score ( rispettivamente l’83,3%, il 91,7% e il 91,7%).
Tasso di risposta del 100%
Il trattamento si è dimostrato efficace e ha prodotto risposte rapide e profonde. Tutti i pazienti hanno ottenuto una risposta almeno parziale, l’80,6% ha ottenuto almeno una risposta parziale molto buona e il 38,9% almeno una risposta completa.
Infatti, l’ORR è risultato complessivamente del 100%, con un tasso di risposta completa stringente del 16,7%, di risposta completa del 22,2%, di risposta completa stringente del 41,7% e di risposta parziale del 19,4%. Dopo un follow-up mediano di 16,7 mesi, nessun paziente era in progressione.
Inoltre, le risposte si sono ottenute rapidamente, dopo un tempo mediano di circa un mese per il raggiungimento della prima risposta.
Profilo di sicurezza gestibile
Il profilo di sicurezza è risultato gestibile, secondo quanto riportato dagli autori, e l’incidenza degli eventi avversi oculari manifestati durante il trattamento è risultata bassa.
Complessivamente, si è osservata una compromissione modesta del funzionamento quotidiano associato alla vista e la frequenza dei disturbi visivi clinicamente rilevanti è stata bassa, dal momento che si è osservato un declino clinicamente significativo dell’acuita visiva (misurata come BCVA) in meno del 10% delle valutazioni e il tempo di risoluzione del problema è stato rapido.
«Anche in questo caso, con le dosi minori si osservata una minore tossicità oculare, con tassi di risposte del tutto simili a quelli che si ottengono con la schedula classica», ha concluso Offidani.
Bibliografia
S.Z. Usmani, et al. A phase 1 study of belantamab mafodotin in combination with standard of care in newly diagnosed multiple myeloma: an interim analysis of DREAMM-9. EHA 2023, abstract P864. leggi
E. Terpos, et al. Belantamab mafodotin plus lenalidomide and dexamethasone in transplant ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma: updated results from the phase 1/2 BelaRd study. EHA 2023; abstract P884. leggi