Nei pazienti con infezione da HIV, il trattamento ipolipemizzante con pitavastatina si traduce in ampie e significative riduzioni degli eventi cardiovascolari maggiori
Nei pazienti con infezione da HIV ma senza malattie cardiovascolari (CV) preesistenti, il trattamento ipolipemizzante si traduce in ampie e significative riduzioni degli eventi CV avversi maggiori (MACE), come mostrano i risultati completi dello studio REPRIEVE, pubblicati online sul “New England Journal of Medicine”.
Lo studio – interrotto anticipatamente sulla base di un’analisi preliminare all’inizio di quest’anno – ha dimostrato che la pitavastatina ha ridotto l’incidenza di MACE del 35% su un follow-up mediano di 5,1 anni rispetto al placebo. Inoltre, la pitavastatina ha ridotto l’endpoint secondario della MACE e della mortalità per tutte le cause del 21% rispetto al placebo.
Gli autori, sotto la guida del ricercatore capo Steven K. Grinspoon, del Massachusetts General Hospital di Boston, sottolineano come la popolazione di pazienti dello studio sia internazionale e diversificata, osservando che lo studio randomizzato e controllato ha riguardato 12 paesi, compresi pazienti provenienti dall’Africa sub-sahariana, dall’Asia meridionale, sud-orientale e orientale, dall’America Latina e i Caraibi oltre ai paesi ad alto reddito.
La generalizzabilità dei risultati dello studio REPRIEVE
«Si tratta di un grande trial che è molto generalizzabile a causa della sua natura globale» aggiungono. «È davvero uno studio di riferimento internazionale».
Matthew Feinstein, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, non coinvolto nello studio, afferma che i risultati di REPRIEVE finanziati dal National Institutes of Health (NIH) sono davvero impressionanti, così come la portata e la durata di uno studio di prevenzione primaria in una popolazione di pazienti in gran parte sottorappresentata.
«Arruolare pazienti a livello internazionale e aumentare la rappresentatività dello studio, è un grande risultato» prosegue. «Ancora più importante, la dimensione dell’effetto è stata grande: una riduzione del rischio del 35%, che è più di quello che ci si aspetterebbe per la quantità equivalente di ipolipemizzante con una statina di intensità moderata».
Feinstein, autore principale di una dichiarazione scientifica del 2019 dell’American Heart Association sul rischio di malattia cardiovascolare (CVD) nelle persone che vivono con l’HIV, dichiara che i problemi di sicurezza e la mancanza di prove di qualità che testano le statine nei pazienti con infezione da HIV trattati simultaneamente con terapia antiretrovirale (ART) hanno limitato l’uso dei farmaci ipolipemizzanti.
«A seconda della statina, si ha un metabolismo variabile con il sistema del citocromo P450» spiega. “Esistono diversi farmaci per l’HIV, in particolare i booster, per inibire aspetti del sistema del citocromo P450 al fine di aumentare i livelli attivi di farmaco. La preoccupazione era che per alcuni antiretrovirali, se i pazienti fossero stati trattati in concomitanza con quelli e una statina, i livelli relativi della statina potessero aumentare sostanzialmente».
Le ragioni dell’eccesso di rischio di patologia aterosclerotica
Numerosi studi negli ultimi dieci anni hanno evidenziato l’eccesso di rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) nelle persone che convivono con l’HIV rispetto alle persone non infette. Anche negli individui con soppressione virale sostenuta dell’HIV, i rischi di infarto miocardico sono significativamente più alti rispetto alle persone senza infezione da HIV, anche in quelli con pochi o nessun fattore di rischio ASCVD.
Studi precedenti hanno anche dimostrato che le persone con HIV hanno un elevato rischio di insufficienza cardiaca, un eccesso che non è interamente attribuibile all’infarto miocardico, così come maggiori rischi di ictus, fibrillazione atriale e arteriopatia periferica.
«Sappiamo che le persone che vivono con l’HIV hanno un rischio aumentato dal 50% al 100% di CVD e che il rischio non si riflette spesso nel punteggio di rischio tradizionale» scrivono Grinspoon e colleghi. «In REPRIEVE, il rischio previsto di base è molto basso. Quindi, abbiamo una popolazione giovane con un basso rischio previsto che sta avendo molte malattie cardiache. Ci si chiede come prevenirlo».
Per REPRIEVE, le statine sono state ipotizzate come una possibilità, non solo perché abbassano i livelli di colesterolo LDL, ma anche perché riducono l’infiammazione e l’attivazione immunitaria residua, «che si pensa guidi il rischio in eccesso in una certa misura nelle persone che convivono con l’HIV» aggiungono. Nello studio JUPITER, per esempio, il trattamento con rosuvastatina ha ridotto l’infiammazione misurata dalla proteina C-reattiva ad alta sensibilità e ha ridotto il rischio residuo di eventi CV.
La pitavastatina è una statina di intensità moderata, nota per abbassare i livelli di colesterolo LDL di circa il 30%, ricordano gli autori. È stata selezionata perché è nota per essere sicura nei pazienti con HIV, come mostrato nello studio INTREPID in cui il farmaco era superiore alla pravastatina nel ridurre il colesterolo LDL e l’infiammazione. È importante sottolineare che il farmaco non dipende dal citocromo P450 per il metabolismo primario, il che allevia le preoccupazioni sulle interazioni farmacologiche con l’ART, precisano.
Rari casi di interruzione del trattamento per sintomi muscolari
Gli investigatori di REPRIEVE hanno randomizzato 7.769 pazienti (età media 50 anni; 31,1% femmine; e 65,2% non bianchi) con infezione da HIV in ART stabile a rischio CVD da basso a moderato a pitavastatina 4 mg o placebo. Al basale, il livello mediano di colesterolo LDL era di 108 mg/dL e il rischio a 10 anni di ASCVD era del 4,5%. Il trattamento con pitavastatina ha ridotto i livelli di colesterolo LDL a 74 mg/dL a 12 mesi, mentre il colesterolo LDL mediano è rimasto invariato nel gruppo placebo.
L’incidenza dell’endpoint primario si è verificata in 4,81 per 1.000 anni-persona nel gruppo pitavastatina e 7,32 per 1.000 anni-persona nei pazienti trattati con placebo: una differenza significativa. L’effetto del trattamento è stato coerente tra i sottogruppi, compresi uomini e donne e in diverse regioni globali. Non ci sono state differenze osservate nei gruppi in basati sui livelli di CD4.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali, il diabete di nuova insorgenza è stato più frequente nei pazienti trattati con pitavastatina, che è in linea con i dati di altri studi. Tuttavia, anche in questo piccolo gruppo di persone con diabete, la pitavastatina ha mostrato ancora un effetto protettivo sugli esiti clinici difficili, affermano Grinspoon e colleghi.
Anche i sintomi legati ai muscoli erano più comuni con la terapia con statine, ma hanno portato in pochissimi casi all’interruzione del trattamento con il farmaco per questo motivo (1,1%). Miopatia, rabdomiolisi e aumenti sostanziali degli enzimi epatici sono stati rari, riferiscono i ricercatori.
«In generale, la pitavastatina è stata ben tollerata e ha avuto un effetto di trattamento davvero robusto, molto più di quanto si pensasse» riferiscono Grinspoon e coautori. Per esempio, sulla base dei dati della collaborazione dei colleghi per il trattamento dell’ipercolesterolemia, una riduzione del 30% dei livelli di colesterolo LDL dovrebbe tradursi in una riduzione del 17% dei MACE. «Il cambiamento nei valori dell’LDL è importante, ma, oltre a ciò, si pensa che lo sia anche la riduzione delle pathway infiammatorie».
I ricercatori di REPRIEVE stanno attualmente conducendo un sottostudio meccanicistico per valutare l’impatto della pitavastatina sui biomarcatori infiammatori.
La domanda senza risposta sull’uso delle statine ad alta intensità
Feinstein e colleghi spiegano che ci sono diversi fattori specifici per l’HIV che influenzano il rischio CV. Questi fattori di aumento del rischio includono bassa conta di CD4 (< 350 cellule/millimetro3), che può servire come marker di disregolazione immunitaria di lunga data e il cui risultato è un’infiammazione non risolutiva. Una storia di viremia da HIV prolungata e/o ritardi nell’inizio dell’ART sono anche fattori di aumento del rischio per ASCVD.
«Il controllo tempestivo dell’HIV e la limitazione del declino dei CD4 nella misura del possibile, oltre a limitare il più possibile la viremia non soppressa, sono ovviamente elementi positivi per il controllo dell’HIV, ma lo sono anche per frenare il rischio CV» precisano. La viremia persistente, il declino dei CD4 e i cambiamenti nel fenotipo delle cellule T associati all’HIV, aggiungono, sono tutti fattori trainanti dell’infiammazione cronica, che è una componente importante del rischio di ASCVD.
Una nuova domanda ora è se la riduzione del MACE avrebbe potuto essere maggiore se una statina ad alta intensità fosse stata utilizzata per ridurre i livelli di colesterolo LDL di circa il 50%. Ad oggi non ci sono linee guida su come trattare le persone con HIV con ASCVD preesistente.
«Questa rimane una domanda senza risposta» affermano Feinstein e colleghi. «La dimensione dell’effetto che abbiamo registrato in questo studio, che era piuttosto sostanziale, sarebbe ancora maggiore con un approccio più intensivo all’abbassamento dei lipidi?” Sulla base dei risultati della popolazione generale, il sospetto è che la risposta potrebbe essere sì.
Per quanto riguarda il fatto che una statina più potente avrebbe portato a riduzioni ancora più robuste dei risultati, Grinspoon e coautori dicono che possono essere fatte solo speculazioni. «Abbiamo scelto una statina che era molto sicura con l’ART» ricordano. «È nota per essere un antinfiammatorio molto potente. Avremmo ottenuto più di un effetto con una terapia con statine più potente? È possibile, ma non si hanno dati sulla sicurezza».
In un editoriale, Matthew Freiberg, della Vanderbilt University Medical Center di Nashville, ringraziando gli investigatori REPRIEVE per aver condotto la ricerca, osserva che i pazienti affetti da HIV sono solitamente esclusi dagli studi randomizzati.
Ha sottolineato che lo studio includeva pochissimi partecipanti con infezione da epatite C, così come pochi con condizioni psichiatriche e pochi che usavano droghe o alcol. I rischi e i benefici della pitavastatina in tali individui richiederanno un’attenta discussione perché l’epatite C, il consumo eccessivo di alcol, l’abuso di sostanze e la depressione sono tutti fattori di rischio per l’ASCVD che non sono considerati nei calcolatori di rischio esistenti.
«Inoltre, non è chiaro se i benefici della pitavastatina si estendano a tutti gli altri farmaci statinici» scrive Freiberg. «Tali farmaci possono essere presi in considerazione se sorgono problemi di disponibilità o costi e solo se questi farmaci non sono controindicati in coloro che ricevono la terapia antiretrovirale».
Feinstein, che in precedenza ha eseguito una revisione sistematica della terapia con statine in pazienti con infezione da HIV, ha osservato che la simvastatina è controindicata nei pazienti che assumono un inibitore della proteasi. Pravastatina, rosuvastatina e pitavastatina, secondo tale revisione, sembravano avere i profili di sicurezza più benigni quando usati con ART e non dovrebbero richiedere un aggiustamento della dose. Anche l’atorvastatina è apparsa sicura quando usata a dosi submassimali, se monitorata attentamente.
Fonti:
Grinspoon SK, Fitch KV, Zanni MV, et al. Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection. N Engl J Med, 2023 Jul 23. doi: 10.1056/NEJMoa2304146. [Epub ahead of print] leggi
Freiberg MS. HIV and Cardiovascular Disease – An Ounce of Prevention. N Engl J Med, 2023 Jul 23. doi: 10.1056/NEJMe2306782. [Epub ahead of print] leggi