Brepocitinib, un Jak inibitore in corso di sviluppo clinico, è stato in grado di migliorare i segni e i sintomi di artrite psoriasica (PsA) in misura superiore al placebo
Brepocitinib, un Jak inibitore in corso di sviluppo clinico, è stato in grado di migliorare i segni e i sintomi di artrite psoriasica (PsA) in misura superiore al placebo in un trial clinico di fase 2. Queste le conclusioni di uno studio recentemente pubblicato su Arthritis & Rheumatology.
Razionale e disegno dello studio
Brepocitinib è un Jak inibitore con selettività per la tirosin chinasi 2 (TYK2) e la chinasi Jak 1 rispetto a Jak 2 e Jak3, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio.
L’inibizione di TYK2 mediante brepocitinib assicura un blocco più stringente dei meccanismi di signalling di IL-12 e IL-23, rispetto alla sola inibizione Jak1; ciò riduce la produzione di IL-17, una delle principali citochine effettrici nella patogenesi della malattia psoriasica.
Per studiare la sicurezza e l’efficacia del nuovo farmaco (attualmente in corso di sviluppo clinico da Priovant Therapeutics) nei pazienti con PsA, i ricercatori hanno messo a punto uno studio di fase 2b, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, che prevedeva l’impiego di dosaggi diversi in gruppi di trattamento paralleli.
I pazienti potevano partecipare allo studio se avevano un’età compresa tra i 18 e i 75 anni e se avevano ricevuto una diagnosi di PsA da almeno 6 mesi. L’analisi ha incluso 218 pazienti che sono stati randomizzati a trattamento con brepocitinib 10 mg, 30 mg, 60 mg o a placebo una volta al giorno.
L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dal raggiungimento della risposta ACR20 a 16 settimane. Tra gli endpoint secondari di efficacia vi erano la percentuale di pazienti che aveva raggiunto le risposte ACR20, ACR50, ACR70, PASI75 o PASI90 in alcuni o in tutti i timepoint previsti dal protocollo del trial.
Lo studio, inoltre, prevedeva anche la valutazione degli endpoint di safety, quali il verificarsi di eventi avversi emersi a seguito del trattamento (TEAE), di eventi avversi gravi (SAE) e di eventi infettivi gravi. Inoltre, i ricercatori hanno monitorato anche gli abbandoni dello studio a causa di TEAE, anomalie di laboratorio, cambiamenti vitali e cambiamenti dei risultati ottenuti all’elettrocardiogramma.
Risultati principali
Dai risultati a 16 settimane è emerso che il 66,7% dei pazienti randomizzati a brepocitinib 30 mg e il 74,6% di quelli trattati con 60 mg giornalieri di questi farmaco hanno raggiunto la risposta ACR20, rispetto al 43,3% di quelli che erano stati randomizzati a placebo (P = 0,0006). Inoltre, i pazienti trattati con brepocitinib hanno presentato tassi di risposta ACR50, ACR70, PASI75 e PASI90 “significativamente più elevati”, hanno osservato i ricercatori. In tutti i casi, i tassi di risposta sono stati mantenuti o migliorati fino a 52 settimane di osservazione.
Sul fronte della safety, sono stati segnalati 15 eventi avversi gravi in 12 pazienti, di cui sei nei gruppi brepocitinib 30 mg e 60 mg. Non si sono verificati decessi o eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE).
“Rispetto al placebo, il trattamento con brepocitinib 30 o 60 mg QD è stato significativamente più efficace nel ridurre i segni e i sintomi della PsA e nel migliorare la funzionalità e la HRQoL a 16 settimane, compresi miglioramenti significativi nell’endpoint primario del tasso di risposta ACR20 – hanno scritto i ricercatori -. Miglioramenti misurabili dell’attività di malattia sono stati osservati nei gruppi di brepocitinib 30 e 60 mg già alla quarta settimana”.
“Coerentemente con i risultati di studi precedenti condotti su pazienti con alopecia areata e psoriasi a placche, brepocitinib è stato generalmente ben tollerato a tutte le dosi – hanno aggiunto -. Il gruppo di pazienti trattati con brepocitinib 60 mg una volta al giorno ha sperimentato il maggior numero di eventi avversi e di abbandoni dello studio durante il periodo di estensione, ma la maggior parte degli AE è stata di gravità lieve o moderata”.
Riassumendo
In conclusione, l’inibizione di TYK2/JAK1 con brepocitinib a 30 e 60 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente i segni e i sintomi di PsA nello studio in questione. I benefici clinici osservati in molteplici domini dell’attività della malattia della PsA sono stati documentati nell’arco di 16 settimane, con miglioramenti sostenuti o ulteriori delle misure della malattia fino alla 52a settimana.
Nel complesso, il profilo di sicurezza di brepocitinib è risultato coerente con quello precedentemente osservato in altri studi clinici su brepocitinib e con quello degli altri Jak inibitori approvati, né sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Bibliografia
Mease P et al. Efficacy and Safety of the TYK2/JAK1 Inhibitor Brepocitinib for Active Psoriatic Arthritis: A Phase IIb Randomized Controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2023;doi:10.1002/art.42519.
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