Tumore colorettale metastatico: encorafenib più cetuximab e binimetinib promettente come opzione di cura nei pazienti BRAF V600E+
La combinazione del BRAF-inibitore encorafenib con il MEK-inibitore binimetinib e l’anticorpo monoclonale anti-EGFR cetuximab, come trattamento di prima linea, ha un’attività antitumorale promettente con un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico portatori della mutazione V600E del gene BRAF. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2 ANCHOR CRC, pubblicati di recente sul Journal of Clinical Oncology.
Lo studio ha centrato l’endpoint primario con un tasso di risposta obiettiva confermata (cORR) del 47,4% (IC al 95% 37,0%-57,9%) nei 95 pazienti in cui si poteva valutare l’efficacia al momento del cut-off dei dati (12 aprile 2021). Tutte le risposte sono state risposte parziali.
Inoltre, a un follow-up mediano di 20,1 mesi, si sono osservate una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 5,8 mesi (IC al 95% 4,6-6,6) e una sopravvivenza globale (OS) mediana stimata di 18,3 mesi (IC al 95% 14,1-21,1).
Possibile opzione per i pazienti non idonei per lo standard di prima linea
«Questi risultati evidenziano il beneficio della tripletta in pazienti con carcinoma colorettale metastatico portatori della mutazione V600E del gene BRAF non trattati in precedenza, suggerendo che questa tripletta può rappresentare un’opzione per i pazienti non idonei per la terapia standard di prima linea», scrivono gli autori, coordinati da Eric Van Cutsem, della Division of Digestive Oncology presso l’Università di Lovanio e gli University Hospitals Gasthuisberg di Lovanio, in Belgio.
Gli autori spiegano di aver disegnato lo studio ANCHOR CRC sulla base dei risultati positivi ottenuti nella fase preliminare di ‘lead in’ per la verifica della tollerabilità nello studio di fase 3 BEACON CRC (NCT02928224), che erano stati presentati al Gastrointestinal Cancer Symposium nel 2019. I risultati avevano mostrato un cORR del 4% (IC al 95% 29,4%-67,5%), una PFS mediana di 8,0 mesi (IC al 95% 5,6-9,3) e una OS mediana di 15,3 mesi (IC al 95% 9,6-non raggiunto) in 30 pazienti con carcinoma del colon-retto BRAF V600E-mutato trattati con encorafenib più binimetinib e cetuximab in seconda o terza linea. La tripletta era risultata, inoltre, ben tollerata.
Lo studio ANCHOR CRC
ANCHOR CRC (NCT03693170) è uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, che ha arruolato pazienti adulti con tumore colorettale metastatico portatori della mutazione V600E di BRAF e un performance status ECOG pari a 0 o 1. I criteri di esclusione includevano un precedente trattamento con un inibitore di RAF o MEK, con cetuximab o qualsiasi altro inibitore di EGFR e la presenza di metastasi cerebrali sintomatiche.
I partecipanti sono stati trattati con encorafenib per via orale alla dose di 300 mg una volta al giorno a cicli di 28 giorni, binimetinib per via orale alla dose di 45 mg due volte al giorno e cetuximab 400 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 del ciclo 1 e poi alla dose di 250 mg/m2 una volta alla settimana per i primi 7 cicli e 500 mg/m2 nei giorni 1 e 15 dal ciclo 8 in poi. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità inaccettabile, alla revoca del consenso e all’inizio di una successiva terapia antitumorale o al decesso.
L’end point primario erano il cORR valutato dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari includevano il cORR valutato centralmente, la durata della risposta (DOR), il tempo di risposta (TTR), la PFS, l’OS, la sicurezza e tollerabilità. I partecipanti sono stati valutati ogni 6 settimane per le prime 12 settimane e poi ogni 8 settimane.
Le caratteristiche dei pazienti
I partecipanti erano per lo più di sesso femminile (54%), di età pari o superiore a 65 anni (55%; range: 30-84) e con un performance status ECOG pari a 1 (54,7%).
Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale era di 66 giorni (range: 19-3235). Il fegato (54,7%), i linfonodi (51,6%), il peritoneo/omento (48,4%) e il polmone (36,8%) erano le sedi metastatiche più rappresentate, mentre tre quarti dei partecipanti presentavano due o più organi colpiti da metastasi (75,8%).
Risultati degli endpoint secondari
La DOR mediana è risultata di 5,1 mesi sia quando valutata localmente sia centralmente, mentre il TTR mediano è risultato in entrambi i casi di 1,4 mesi.
Inoltre, i tassi di OS stimati a 12, 18 e 24 mesi sono stati rispettivamente del 65%, 50% e 35%.
Il tempo mediano alla terapia successiva o al decesso è risultato di 6,9 mesi. Dopo la progressione, oltre la metà dei pazienti (60%) è stata trattata con almeno un’ulteriore terapia antineoplastica, tra cui FOLFOX con o senza bevacizumab o cetuximab (29 pazienti), FOLFOXIRI con o senza bevacizumab (16 pazienti), FOLFIRI con o senza bevacizumab o aflibercept (15 pazienti) e l’immunoterapia (5 pazienti).
La qualità di vita è stata valutata mediante i questionari l’EuroQol 5-Level 5-Dimension e l’European Organization for Research and Treatment of Cancer QoL Questionnaire Core 30, i cui risultati hanno mostrato che la tripletta non solo non ha fatto registrare peggioramenti della sintomatologia fino al giorno 1 del ciclo 22, ma nel 30,4% della popolazione analizzata ha prodotto un miglioramento sostanziale dei sintomi tra il giorno 1 del ciclo 3 e il giorno 1 del ciclo 10 (range: 30,4%-52,0%).
I risultati di sicurezza
La durata mediana dell’esposizione al trattamento è stata di 4,96 mesi (range: 0,09-15,40), 4,67 mesi (range: 0,07-14,95) e 4,96 mesi (range: 0,23-15,15) rispettivamente per encorafenib, binimetinib e cetuximab.
La quasi totalità dei pazienti (99%) ha sviluppato un evento avverso di qualsiasi grado e il 52% ha manifestato eventi seri. In tre pazienti l’esito è stato fatale.
Gli eventi avversi di qualsiasi grado più frequenti sono stati diarrea (67%), nausea (45%), dermatite acneiforme (40%) e rash (40%). Gli eventi di grado ≥3 sono stati anemia (11%), aumento asintomatico delle lipasi (11%), diarrea (10%) e nausea (8%).
Gli eventi seri di qualsiasi grado comuni sono stati ostruzione intestinale (17%), insufficienza renale (8%), nausea (5%), dolore addominale (4%), diarrea (4%) e vomito (4%). Gli eventi seri di grado ≥3 più frequenti sono stati occlusione intestinale (15%), insufficienza renale (7%), nausea (5%) e dolore addominale (4%).
Altri studi in corso
Nel lavoro gli autori fanno notare che lo studio ANCHOR CRC è il più grande studio prospettico su una terapia a base di inibitori di BRAF, priva di chemioterapia, come trattamento di prima linea per pazienti con tumore del colon-retto portatori della mutazione V600E di BRAF.
Van Cutsem e i colleghi spiegano, inoltre, che sono in corso altri studi nella prima linea di trattamento tra cui il trial di fase 3 BREAKWATER (NCT04607421), in cui si confronteranno la sicurezza e l’efficacia di encorafenib più cetuximab, con o senza il regime FOLFOX, con il trattamento standard. Lo studio prevede di arruolare circa 705 pazienti con tumore del colon-retto e portatori della mutazione BRAF V600E, la cui malattia non presenta deficit di riparazione dei mismatch/alta instabilità dei microsatelliti. I primi risultati di questo trial sono attesi per la fine del 2024.
Bibliografia
E. Van Cutsem, et al. ANCHOR CRC: results from a single-arm, phase ii study of encorafenib plus binimetinib and cetuximab in previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2023;41(14):2628-2637. doi:10.1200/JCO.22.01693; leggi