I farmaci secretagoghi e l’insulina sono associati a un rischio più elevato di cancro al pancreas. Sono gli esiti di una revisione sistematica e metanalisi
I farmaci per il diabete possono modificare il rischio di alcuni tipi di cancro e, se nel complesso l’uso di biguanidi e tiazolidinedioni non risulta comportare nessun rischio, o un rischio potenzialmente inferiore di alcuni tumori, i farmaci secretagoghi e l’insulina sono associati a un rischio più elevato di cancro al pancreas. Sono gli esiti di una revisione sistematica e metanalisi pubblicata sulla rivista Scientific Reports (Nature).
La prevalenza del diabete di tipo 2 è in costante crescita e a livello globale si prevede che la malattia interesserà il 7,7% (439 milioni) degli adulti di età compresa tra 20 e 79 anni entro il 2030. L’evidenza epidemiologica suggerisce che il diabete è associato a un rischio più elevato di molti tipi di cancro, con un aumento dal 20 al 30% per il cancro al seno o del colon-retto e fino al 97% di maggior rischio di colangiocarcinoma intraepatico o cancro dell’endometrio.
Queste associazioni probabilmente riflettono un’eziologia condivisa. Per esempio l’uso di tabacco, l’inattività fisica, il sovrappeso e una cattiva alimentazione sono strettamente collegati al rischio e alla progressione del cancro e al rischio di diabete. Diversi meccanismi biologici sono stati proposti per spiegare perché il diabete può essere associato al cancro e tra questi vi sono l’infiammazione, l’iperglicemia e l’iperinsulinemia. In aggiunta va considerato che i farmaci per il diabete possono modificare questa associazione.
Numerosi studi epidemiologici hanno valutato l’associazione dei farmaci per il diabete con il rischio di tumori sito-specifici nei pazienti con diabete. Precedenti revisioni sistematiche hanno sintetizzato l’effetto di una singola classe di farmaci su più siti tumorali o gli effetti di più classi di farmaci sul cancro in generale, ma nessuna ha analizzato le associazioni multiple tra diverse classi di farmaci per il diabete e i siti tumorali nei pazienti con diabete.
«Poiché questo limita la nostra capacità di analizzare le evidenze nel contesto dei vari meccanismi coinvolti nel trattamento del diabete e delle cause alla base dei tumori, abbiamo condotto una revisione sistematica e metanalisi delle ricerche pubblicate negli ultimi 10 anni che hanno valutato l’effetto dei farmaci per il diabete, in particolare biguanidi, incretine, inibitori dell’alfa-glucosidasi, secretagoghi dell’insulina, tiazolidinedioni e insuline sul rischio di sviluppare uno qualsiasi dei tumori in studio, in particolare tumori della mammella, del polmone, del colon-retto, della prostata, del fegato o del pancreas» hanno premesso gli autori guidati da Rachel Murphy del Cancer Control Research, BC Cancer, Vancouver, British Columbia, Canada.
Maggior rischio di alcuni tumori con secretagoghi e insuline
Una ricerca dal 2011 al marzo 2021 di studi che valutassero le associazioni tra i farmaci per il diabete e il rischio di tumori al seno, ai polmoni, al colon-retto, alla prostata, al fegato e al pancreas ha consentito di identificare un totale di 92 studi (3 controllati randomizzati, 64 di coorte e 25 caso-controllo) che nel complesso hanno coinvolto 171 milioni di partecipanti.
Tra gli utilizzatori di biguanide (come la metformina) sono state osservate relazioni inverse con i tumori del colon-retto (n = 18; RR = 0,85) e del fegato (n = 10; RR = 0,55). I tiazolidinedioni erano associati a minori rischi di tumore alla mammella (n = 6; RR = 0,87), al polmone (n = 6; RR = 0,77) e al fegato (n = 8; RR = 0,83). Le insuline erano associate negativamente al rischio di cancro al seno (n = 15; RR = 0,90) e alla prostata (n = 7; RR = 0,74).
Sono state invece rilevate associazioni positive tra i secretagoghi dell’insulina e il carcinoma pancreatico (n = 5; RR = 1,26) e tra insulina e tumori epatici (n = 7; RR = 1,74) e pancreatici (n = 8; RR = 2,41).
«In sintesi, nel complesso l’uso di biguanide e tiazolidinedione non comportava alcun rischio, o potenzialmente un rischio inferiore di alcuni tumori, mentre il secretagogo e l’uso di insulina erano associati a un rischio più elevato di cancro al pancreas» hanno concluso gli autori.
Diversi possibili meccanismi alla base dell’associazione
È stato ipotizzato che diversi meccanismi biologici contribuiscano agli effetti di modificazione del cancro dei farmaci per il diabete. Gli effetti protettivi delle biguanidi sul cancro del colon-retto possono essere attribuiti alla loro capacità di regolare i meccanismi molecolari a monte e a valle coinvolti nel metabolismo cellulare e nell’omeostasi energetica, nell’arresto del ciclo cellulare, nello stress ossidativo, nell’infiammazione e nell’apoptosi. La potenziale associazione protettiva delle biguanidi con il cancro al fegato potrebbe essere ulteriormente attribuita alla ridotta espressione genica dell’enzima lipogenico e alla soppressione della lipogenesi.
Stimolando la produzione endogena di insulina, i secretagoghi dell’insulina aumentano i livelli del fattore di crescita insulinosimile insulino simile (IGF-1 insuline-like growth factor), che può promuovere lo sviluppo del cancro al pancreas interferendo con il metabolismo cellulare e stimolando la proliferazione cellulare.
È stato dimostrato che i tiazolidinedioni sopprimono la proliferazione delle cellule del cancro al seno stimolano l’apoptosi e impediscono l’angiogenesi tumorale con ligandi PPAR-γ19. È stato anche dimostrato che l’attivazione del PPAR-γ indotta dai tiazolidinedioni ostacola la progressione del tumore polmonare attraverso l’arresto del ciclo cellulare G0/G120. L’associazione inversa osservata tra tiazolidinedioni e carcinoma epatico può essere attribuita all’accumulo di proteina p27Kip1 che è associato a una ridotta crescita delle cellule epatiche.
«I risultati coerenti tra gli studi evidenziano gli effetti potenzialmente dannosi di queste classi di farmaci sul rischio di cancro, meritando un’attenta considerazione clinica» hanno commentato i ricercatori. «Oltre a confermare i risultati di precedenti revisioni sistematiche, la nostra amplia la comprensione incorporando studi più recenti, diverse regioni geografiche e diversi disegni di studio, migliorando così la completezza e l’applicabilità dei risultati».
Referenze
Chen Y et al. Diabetes medications and cancer risk associations: a systematic review and meta-analysis of evidence over the past 10 years. Sci Rep. 2023 Jul 22;13(1):11844.