Obesità: registrato fino a quasi il 27% di perdita di peso con l’utilizzo di tirzepatide in due studi registrativi di fase III
Negli adulti con obesità o sovrappeso con comorbilità legate al peso, senza diabete di tipo 2, il trattamento con tirzepatide ha consentito di raggiungere una perdita di peso media fino al 26,6%. I due studi di fase III SURMOUNT-3 e SURMOUNT 4 hanno raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari chiave rispetto al placebo, secondo quanto comunicato dalla compagnia sviluppatrice Eli Lilly.
Il profilo di sicurezza complessivo di tirzepatide in entrambi gli studi è stato simile a quello riportato nei precedenti trial SURMOUNT e SURPASS e a quello delle terapie a base di incretina approvate per il trattamento dell’obesità e del sovrappeso. Gli eventi avversi riportati più frequentemente sono correlati al tratto gastrointestinale e generalmente di gravità da lieve a moderata.
Tirzepatide è un doppio agonista a somministrazione sottocutanea settimanale dei recettori GIP/GLP-1, che si trovano in aree del cervello importanti per la regolazione dell’appetito. È stato approvato dalla FDA nel maggio 2022 per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico.
Il farmaco in fase III di sviluppo per gli adulti con obesità o sovrappeso con comorbilità legate al peso e come potenziale trattamento per i soggetti con obesità e/o sovrappeso con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF), apnea ostruttiva del sonno (OSA) e steatoepatite non alcolica (NASH). Sono inoltre in corso studi nella malattia renale cronica (CKD) e nella morbilità/mortalità nell’obesità (MMO).
Disegno degli studi SURMOUNT-3 e 4
SURMOUNT-3 era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di tirzepatide rispetto al placebo per 72 settimane dopo un periodo iniziale di intervento intensivo sullo stile di vita della durata di 12 settimane negli adulti con obesità o sovrappeso con comorbilità legate al peso, escluso il diabete di tipo 2.
Ha arruolato 806 partecipanti negli Stati Uniti, in Argentina, Brasile e Porto Rico per la fase iniziale di 12 settimane, al termine della quale 579 pazienti hanno raggiunto una riduzione del peso corporeo di almeno il 5% e sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere tirzepatide o placebo. Gli obiettivi co-primari dello studio erano dimostrare la superiorità del farmaco rispetto al placebo in termini di variazione percentuale del peso corporeo e di percentuale di soggetti con una riduzione del peso corporeo di almeno il 5% dalla randomizzazione a 72 settimane.
SURMOUNT-4 era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di tirzepatide rispetto al placebo negli adulti con obesità o sovrappeso con comorbilità legate al peso, escluso il diabete di tipo 2. Il disegno prevedeva due fasi: un periodo iniziale in aperto di 36 settimane in cui tutti i partecipanti hanno assunto tirzepatide e un successivo periodo di trattamento in doppio cieco della durata di 52 settimane in cui i pazienti sono stati randomizzati per continuare il trattamento con tirzepatide o passare al placebo.
Ha arruolato 783 soggetti negli Stati Uniti, Argentina, Brasile, Porto Rico e Taiwan, 670 dei quali nella seconda fase in doppio cieco di 52 settimane sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere tirzepatide o placebo. L’endpoint primario era dimostrare la superiorità di tirzepatide rispetto al placebo nella variazione percentuale del peso corporeo dalla randomizzazione a 88 settimane.
Se nei precedenti trial SURMOUNT-1 e SURMOUNT-2 sono state somministrate dosi settimanali fisse di tirzepatide, in SURMOUNT-3 e 4 è stata utilizzata una dose massima tollerata di 10 mg o 15 mg una volta alla settimana. La dose iniziale di 2,5 mg è stata aumentata di 2,5 mg ogni quattro settimane fino al raggiungimento della dose massima tollerata, che è stata mantenuta nel resto dello studio.
Il quadro complessivo delineato dai quattro studi fa ben sperare per una decisione positiva della FDA, attesa per la fine del 2023, in merito all’approvazione del farmaco come agente dimagrante in persone con o senza diabete di tipo 2.
Risultati del trial SURMOUNT-3
L’intervento intensivo sullo stile di vita nelle prime 12 settimane includeva una dieta ipocalorica, esercizio fisico e sessioni di consulenza settimanali. All’ingresso nello studio il peso corporeo medio dei pazienti arruolati era di 109,5 kg e, alla fine del periodo iniziale di 12 settimane, i partecipanti hanno raggiunto una perdita di peso media del 6,9%.
Tirzepatide ha soddisfatto entrambi gli endpoint co-primari dimostrando la superiorità rispetto al placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco di 72 settimane.
Dalla randomizzazione a 72 settimane i soggetti in trattamento attivo hanno perso in media un ulteriore 21,1% del loro peso corporeo, un endpoint co-primario, rispetto a un recupero medio del peso del 3,3% nel gruppo placebo, con una variazione ponderale netta aggiustata per il placebo del -24,5%. Inoltre ha ottenuto un’ulteriore riduzione del peso di almeno il 5% dalla randomizzazione, l’altro endpoint co-primario, il 94,4% del gruppo tirzepatide in confronto al 10,7% del gruppo placebo nell’arco di 72 settimane.
In un endpoint secondario, i partecipanti trattati con tirzepatide hanno mostrato una riduzione media totale del peso del 26,6% dall’arruolamento al completamento delle due fasi della sperimentazione.
Risultati del trial SURMOUNT-4
I soggetti trattati con tirzepatide hanno ottenuto una perdita di peso media del 21,1% nelle 36 settimane del periodo iniziale in aperto, e all’inizio della fase randomizzata avevano un peso corporeo medio di 107,3 kg.
Tirzepatide ha raggiunto l’endpoint primario di variazione percentuale media superiore del peso corporeo rispetto al placebo da 36 settimane a 88 settimane, con una perdita di peso sostenuta.
Dalla randomizzazione a 88 settimane i pazienti nel gruppo tirzepatide hanno perso in media un ulteriore 6,7% del peso, rispetto a un recupero medio del peso del 14,8% nel gruppo placebo, con una variazione ponderale netta aggiustata per il placebo del -21,4%. In un endpoint secondario, i partecipanti che sono rimasti in terapia con tirzepatide dopo la randomizzazione hanno raggiunto una perdita di peso corporeo media totale del 26,0% nell’arco delle 88 settimane complessive dello studio.
I risultati completi dei due studi saranno presentati in occasione di un prossimo congresso medico e inviati per la pubblicazione in una rivista peer-reviewed.