Steatoepatite non alcolica: un agonista orale sperimentale del recettore beta dell’ormone tiroideo ha portato a riduzioni significative del contenuto di grasso epatico
Nei pazienti con steatoepatite non alcolica il trattamento con un agonista orale sperimentale del recettore beta dell’ormone tiroideo ha portato a riduzioni significative del contenuto di grasso epatico, come mostrato dai risultati principali dello studio di fase IIa DUET comunicati dalla biotech sviluppatrice Tern Pharmaceuticals.
Il candidato farmaco TERN-501, un agonista orale sperimentale del recettore beta dell’ormone tiroideo (THR-β), somministrato in monoterapia o in combinazione con TERN-101, un agonista del recettore del farnesoide X (FXR) distribuito nel fegato, ha dimostrato riduzioni significative dose-dipendenti nel contenuto di grasso nel fegato in pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) quantificato tramite densità protonica della frazione di grasso alla risonanza magnetica (MRI-PDFF).
«Questi dati molto positivi ottenuti con TERN-501 sono molto incoraggianti» ha commentato Erin Quirk, presidente e responsabile della ricerca e sviluppo di Terns. «Rafforzano la nostra convinzione nel potenziale di TERN-501 come terapia orale in monosomministrazione nuova, sicura, efficace e conveniente per la NASH e supportano la ricerca precedente che ha indicato il THR-β come un importante meccanismo d’azione per il trattamento di questa malattia debilitante»
Confronto tra TERN-501 e placebo sul grasso epatico
Nello studio clinico DUET di fase IIa, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, 160 pazienti con un indice di massa corporea (BMI) di almeno 25 kg/m2 e NASH precirrotica sono stati randomizzati in quattro gruppi per ricevere TERN-501 alle dose di 1 mg, 3 mg, 6 mg oppure placebo. Tutti i partecipanti avevano un contenuto di grasso epatico ≥10% come confermato da MRI-PDFF e un tempo di rilassamento longitudinale T1 corretto (cT1, un marker di imaging basato sulla risonanza magnetica della fibroinfiammazione epatica correlata agli esiti clinici nei pazienti con malattia epatica) di almeno 800 msec.
L’endpoint primario dello studio era una variazione relativa di MRI-PDFF rispetto al basale a 12 settimane con TERN-501 rispetto al placebo. Gli endpoint secondari includevano la variazione relativa di MRI-PDFF dal basale per TERN-501 in combinazione con TERN-101, la variazione di cT1 dal basale per TERN-501 in monoterapia rispetto al placebo e TERN-501 in combinazione con TERN-101 rispetto al placebo.
Riduzione incoraggiante di MRI-PDFF
In base ai risultati principali dello studio, l’endpoint primario è stato raggiunto in entrambi i gruppi TERN-501 da 3 mg e 6 mg, dimostrando una dose-dipendenza e riduzioni significative della variazione relativa media rispetto al basale nel contenuto di grasso epatico, con una diminuzione del 45% dopo il trattamento con TERN-501 6 mg rispetto a una riduzione del 4% con placebo alla settimana 12.
Tutte le dosi di TERN-501, 1-3-6 mg, hanno raggiunto percentuali significativamente più elevate di pazienti con riduzione MRI-PDFF di almeno il 30% rispetto al placebo (rispettivamente 26%, 39%, 64% vs 4%). Come comunicato dalla compagnia, una riduzione del contenuto di grasso epatico del 30% è stata correlata con miglioramenti nella NASH quando confermati dalla biopsia epatica. La monoterapia con TERN-501 ha anche mostrato una riduzione della variazione media di cT1.
Miglioramento del profilo lipidico
I ricercatori hanno riportato miglioramenti o una tendenza al miglioramento nel colesterolo lipoproteico a bassa densità, nel colesterolo lipoproteico ad alta densità, nei trigliceridi e nell’apolipoproteina B per i gruppi in monoterapia con TERN-501. Inoltre, nei pazienti sottoposti alla combinazione TERN-501 più TERN-101 10 mg rispetto a TERN-501 in monoterapia sono stati riportati modesti miglioramenti nella variazione relativa media MRI-PDFF e nei tassi di risposta MRI-PDFF.
Il riscontro che i due farmaci combinati non hanno aumentato le LDL rispetto al basale alla settimana 12 potrebbe suggerire che TERN-501 sia stato in grado di annullare gli aumenti delle LDL mediati da FXR, risultati che secondo l’azienda supporterebbero la capacità di somministrare TERN-501 in combinazione con un agonista FXR e potenzialmente altre terapie.
Dal punto di vista della sicurezza non sono stati rilevati problemi gastrointestinali o cardiovascolari, un dato rilevante se si considerano i problemi di sicurezza emersi con altre terapie per la NASH in fase di sviluppo, ha osservato Quirk. Nel complesso TERN-501 è stato ben tollerato, con eventi avversi lievi in tutti i gruppi di trattamento. Non sono stati osservati effetti collaterali gravi correlati al farmaco.
«In assenza di terapie approvate dalla FDA, il THR-β rappresenta un meccanismo d’azione chiave per il trattamento della NASH, in quanto è l’unica classe terapeutica ad aver dimostrato sia la risoluzione della steatoepatite che il miglioramento della fibrosi in uno studio registrativo sulla NASH. L’impressionante efficacia di TERN-501 nel breve termine e l’eccellente profilo di sicurezza sono convincenti» ha osservato Mazen Noureddin, professore di medicina clinica, Academic Institute, Houston Methodist, direttore dello Houston Research Institute e ricercatore principale nello studio DUET. «Questi risultati si aggiungono al crescente numero di evidenze relative al profilo di sicurezza ed efficacia di TERN-501 e alla sua promessa come terapia per trattare le molteplici sfaccettature di questa malattia».