Dolore acuto postoperatorio: si tenta la strada del blocco di un canale del sodio voltaggio-dipendente. I risultati di uno studio sul NEJM
Nei pazienti sottoposti a interventi di addominoplastica o borsitectomia, un inibitore orale sperimentale altamente selettivo del canale del sodio voltaggio-dipendente NaV1.8 ha dato risultati positivi nel controllare il dolore acuto postoperatorio rispetto al placebo, secondo quanto rilevato da uno studio appena pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM).
“Gli studi preclinici di VX-548 hanno dimostrato un’elevata selettività e potenza per il canale del sodio NaV1.8, che si è tradotta in risultati clinici di Fase 2 con una forte efficacia, un profilo beneficio-rischio favorevole e una promessa nel trattamento del dolore acuto”, ha dichiarato Carmen Bozic, Executive Vice President, Global Medicines Development and Medical Affairs, e Chief Medical Officer di Vertex, l’azienda farmaceutica americana che ha sviluppato il farmaco. “I nostri studi di Fase 3 per VX-548 sono ben avviati e non vediamo l’ora di poter offrire un’opzione terapeutica efficace e non oppioide ai pazienti che soffrono di dolore acuto da moderato a grave”.
Il dolore acuto ha importanti implicazioni per i pazienti e la salute pubblica. Per il suo trattamento vengono sovente utilizzati gli oppioidi che prendono di mira i meccanismi centrali coinvolti nella percezione del dolore, tuttavia il loro uso è limitato da problemi di sicurezza e dal potenziale uso improprio e dipendenza. I trattamenti non oppioidi per il dolore includono inibitori non selettivi dei canali del sodio (come lidocaina, mexiletina e carbamazepina), farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e paracetamolo, hanno premesso gli autori.
Blocco di uno specifico canale del sodio sul sistema nervoso periferico
Il canale del sodio voltaggio-dipendente NaV1.8 è un bersaglio terapeutico per il dolore per via del suo ruolo nella trasmissione dei segnali nocicettivi e della sua espressione selettiva nei neuroni nocicettivi periferici dei gangli della radice dorsale. NaV1.8 è un sottotipo di canale ionico del sodio che negli esseri umani è codificato dal gene SCN10A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 10) e il suo ruolo nella trasmissione del dolore è supportato dalla sua funzione nella normale risposta sensoriale fisiologica, stati patologici derivanti da mutazioni in SCN10A, modelli animali e dagli effetti farmacologici degli agenti modulanti di NaV1.8.
«Abbiamo ipotizzato che l’inibizione selettiva di NaV1.8 avrebbe fornito un efficace sollievo dal dolore senza i rischi associati ai trattamenti con oppioidi» hanno scritto i ricercatori. «In questo studio abbiamo effettuato la caratterizzazione preclinica di VX-548, un inibitore orale altamente selettivo di NaV1.8 svuluppato dalla compagnia farmaceutica statunitense Vertex, riportando i risultati di due studi di fase II che ne hanno valutato l’efficacia e la sicurezza in persone con dolore acuto postoperatorio a seguito di interventi di addominoplastica o borsitectomia (alluce valgo)».
«La prima procedura, considerata un modello di dolore dei tessuti molli, e la seconda, considerato un modello di dolore osseo, sono interventi chirurgici comuni che provocano dolore acuto postoperatorio da moderato a grave che generalmente viene trattato con analgesici come oppioidi, FANS e paracetamolo» hanno fatto presente.
Nei modelli preclinici VX-548 ha mostrato una selettività per NaV1.8 almeno 31mila volte superiore a quella per tutti gli altri sottotipi di NaV (da NaV1.1 a NaV1.7 e NaV1.9) nelle cellule ricombinanti, a cui si aggiunge una potenza subnanomolare nei neuroni primari isolati dai gangli della radice dorsale umana.
«I canali del sodio sono un obiettivo logico per la riduzione del dolore» ha osservato Mark Wallace dell’Università della California a San Diego in un editoriale di accompagnamento. «I tentativi di utilizzare bloccanti dei canali del sodio sistemici non selettivi non hanno avuto successo a causa degli effetti collaterali che limitano la dose. Dopo anni la ricerca sui bloccanti specifici per i sottotipi situati sulle strutture del sistema nervoso periferico è giunta a dei risultati interessanti».
Due studi di fase II sul dolore acuto postoperatorio
Nello studio sull’addominoplastica, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, 303 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1:1 a ricevere in un periodo di 48 ore uno tra: una dose orale di carico di 100 mg di VX-548 seguita da una dose di mantenimento di 50 mg ogni 12 ore (gruppo ad alto dosaggio); una dose di carico di 60 mg di VX-548 seguita da una dose di mantenimento di 30 mg ogni 12 ore gruppo a medio dosaggio); idrocodone-paracetamolo orale (5 mg di idrocodone bitartrato e 325 mg di paracetamolo ogni 6 ore); placebo orale ogni 6 ore.
Nello studio sulla borsitectomia, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, 274 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 2:2:1:2:2 a ricevere uno dei seguenti trattamenti per un periodo di 48 ore: VX-548 orale ad alto dosaggio, VX-548 a medio dosaggio, VX-548 a basso dosaggio (dose di carico di 20 mg seguita da una dose di mantenimento di 10 mg ogni 12 ore), idrocodone-paracetamolo orale (5 mg di idrocodone e 325 mg di paracetamolo ogni 6 ore) oppure placebo orale ogni 6 ore.
L’endpoint primario era la somma ponderata nel tempo della differenza di intensità del dolore (SPID, sum of the pain-intensity difference) nel corso di 48 ore (SPID48), una misura derivata dal punteggio sulla Numeric Pain Rating Scale (intervallo da 0 a 10 dove punteggi più alti indicano un dolore maggiore) a 19 punti temporali dopo la prima dose di VX-548 o placebo. L’analisi principale ha confrontato ciascuna dose di VX-548 con il placebo.
Maggior sollievo dal dolore vs placebo con la dose più alta
La differenza nella media dei minimi quadrati tra i gruppi ad alto dosaggio di VX-548 e placebo nello SPID48 ponderato nel tempo è stata di 37,8 dopo addominoplastica e di 36,8 dopo borsitectomia. La differenza con il placebo nello SPID 24 ponderato, un endpoint secondario, è stata rispettivamente di 19,6 e 13,7. In entrambi gli studi, i partecipanti che hanno ricevuto dosi più basse di VX-548 hanno avuto risultati simili a quelli ottenuti con idrocodone-paracetamolo e con placebo.
Gli eventi avversi più comuni (almeno il 10% di casi) con VX-548 sono stati cefalea e costipazione, di gravità live-moderata. La percentuale di partecipanti che hanno interrotto VX-548 ad alte dosi a causa della mancanza di efficacia è stata inferiore a quella dei soggetti che hanno interrotto idrocodone-paracetamolo o placebo per lo stesso motivo. L’uso di VX-548 non è stato associato a depressione respiratoria o sedazione.
In entrambi gli studi è stato osservato un evidente effetto del trattamento con VX-548 rispetto a idrocodone-paracetamolo ma, dal momento che gli studi non erano progettati per fornire un confronto diretto tra questi agenti, è stato difficile accertare l’entità del sollievo dal dolore rispetto a quello associato a un analgesico standard di cura, pertanto non è possibile trarre conclusioni, hanno fatto presente gli autori. La comparazione dell’effetto del trattamento verrà testato in studi controllati di fase III in corso.
«Può deludere la piccola dimensione dell’effetto di questo originalissimo bloccante selettivo dei canali del sodio periferico e si possono trarre poche conclusioni sulla sua efficacia rispetto ad altri agenti per la mancanza di un confronto diretto con un trattamento standard per il trattamento del dolore acuto (idrocodone-paracetamolo)» ha commentato Wallace. «Tuttavia queste evidenze rappresentano una prima incursione in una nuova entusiasmante classe di farmaci in un campo difficile».
«La modulazione del canale del sodio è uno dei tanti meccanismi coinvolti nella trasmissione del dolore, e forse è poco probabile che la modulazione di un solo meccanismo porti a grandi effetti sul dolore» ha aggiunto. «Al momento il dolore postoperatorio viene ancora gestito al meglio con le terapie multimodali che combinano farmaci con meccanismi d’azione diversi».
Vertex sta continuando ad arruolare pazienti nel programma registrativo di fase III che comprende due studi controllati randomizzati su addominoplastica e borsitectomia e uno studio di sicurezza ed efficacia a braccio singolo. Vertex prevede di completare il programma di studi registrativi entro la fine del 2023 e di condividere i risultati di questi studi alla fine del 2023 o all’inizio del 2024. Negli Stati Uniti, VX-548 ha ottenuto le designazioni Breakthrough Therapy e Fast Track per il dolore acuto da moderato a grave. Inoltre, Vertex ha avviato uno studio di Fase 2 a dose variabile su VX-548 per il dolore neuropatico.
Referenze
Jones J et al. Selective Inhibition of NaV1.8 with VX-548 for Acute Pain. N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):393-405.
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