Le terapie a base di cellule CAR-T hanno ottenuto risposte robuste e soglie di sopravvivenza aumentate, soprattutto nel trattamento del linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario
Il detto che non esistono più le mezze stagioni potrà anche esser smentito dalla meteorologia ma l’autunno e la primavera rimangono – perlomeno sulla carta – un riferimento temporale immancabile per i grandi congressi oncologici che, tutti gli anni, riuniscono centinaia di medici ed esperti da ogni parte del mondo. Sono questi i momenti più opportuni per la condivisione di dati che segnano il passo per la comunità scientifica. Le terapie a base di cellule CAR-T sono state assolute protagoniste di tre grandi eventi svoltisi nel mese di giugno: il congresso annuale della European Hematology Association (EHA) di Francoforte, il meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago e l’International Conference on Malignant Lymphomas (ICML) di Lugano. In tutti e tre i casi sono stati presentati e discussi interessanti aggiornamenti.
Al Congresso EHA, tenutosi in Germania dal 8 al 11 giugno scorso, è stata presentata l’analisi finale dello studio clinico ALYCANTE, incentrato sull’uso di axicabtagene ciloleucel (nome commerciale Yescarta) in pazienti affetti da linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario (LBCL r/r) dopo una precedente linea di terapia e non in grado di sottoporsi a chemioterapia ad alte dosi e a trapianto autologo di cellule staminali. ALYCANTE è uno studio clinico di Fase II disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di axicabtagene ciloleucel in questo particolare gruppo di pazienti: obiettivo primario dello studio era la risposta metabolica completa (CMR, Complete Metabolic Response) a 3 mesi dall’infusione del trattamento.
Lo studio ha soddisfatto il suo endpoint primario, con una CMR del 71% (n=44/62) a 3 mesi rispetto al 12% con lo standard di cura, mentre il 75,8% dei pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva a 3 mesi. A 6 mesi, il 59,7% dei pazienti è rimasto in CMR. I migliori tassi di risposta obiettiva (OR) e di risposta completa (CR) sono stati rispettivamente del 91,9% e dell’82,3%. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana dall’infusione è stata di 11,8 mesi, e il 48,8% dei pazienti esaminati ha mostrato una PFS a 12 mesi. La sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta. La OS a 12 mesi è stata del 78,3%. Axicabtagene ciloleucel ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile in questa popolazione, considerata non idonea al trattamento chemioterapico o al trapianto. Nei 62 dei pazienti inclusi nello studio AlLYCANTE, il DNA tumorale circolante (ctDNA) è stato monitorato prima e dopo l’infusione del trattamento a base di CAR-T sviluppato da Kite, azienda biofarmaceutica del gruppo Gilead Sciences. I risultati sono stati correlati con l’esito clinico nello studio ALYCANTE, suggerendo che la clearance precoce del ctDNA al giorno 14 e al mese 1 post-infusione sia predittiva dell’esito dopo la terapia con axicabtagene ciloleucel.
“I pazienti non eleggibili al trapianto con linfomi aggressivi come il linfoma a grandi cellule B fino ad oggi hanno avuto una prognosi sfavorevole”, dichiara Stefano Luminari, professore ordinario di Oncologia medica, dell’Università di Modena e Reggio Emilia e direttore del programma di ricerca Onco-Ematologica dell’IRCCS di Reggio Emilia. “Lo studio ALYCANTE è il primo a valutare la terapia CAR-T con axicabtagene ciloleucel come terapia di seconda linea per le persone affette da linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario non eleggibili al trapianto. I risultati hanno mostrato alti tassi di risposta e una remissione duratura in questo tipo di pazienti difficili da trattare”.
Francoforte è stata, inoltre, la sede di presentazione dei risultati di due studi real-world che supportano, rispettivamente, l’uso di axicabtagene ciloleucel contro il linfoma follicolare recidivante/refrattario, e di brexucabtagene autoleucel (nome commerciale Tecartus) nel linfoma a cellule mantellari. L’analisi real-world dei pazienti con linfoma follicolare recidivante/refrattario trattati con axicabtagene ciloleucel ha dimostrato che il tasso di risposta obiettiva e i tassi di risposta completa erano, rispettivamente, del 93% e dell’84% ed erano simili ai dati dello studio clinico ZUMA-5. La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale stimate a 6 mesi erano, rispettivamente, dell’88% e del 96%, ed erano comparabili a prescindere dall’idoneità a ZUMA-5. I pazienti avevano una mediana di 4 linee di terapia precedenti (il 14% che era stato anche sottoposto a precedente trapianto autologo di cellule staminali). I dati prospettici di 380 pazienti con linfoma a cellulare mantellari recidivante/refrattario hanno dimostrato un tasso di risposta obiettiva del 90%, simile ai risultati dello studio ZUMA-2, e un’elevata risposta completa (78%) nei pazienti che avevano ricevuto questa terapia a base di CAR-T negli Stati Uniti. Inoltre, a 12 mesi, i tassi di durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale erano, rispettivamente, del 64%, 61% e 74%.
I dati dello studio ALYCANTE si sono aggiunti ai risultati dettagliati dell’analisi di sopravvivenza globale dello studio di riferimento ZUMA-7 sulla terapia cellulare CAR-T con axicabtagene ciloleucel rispetto allo standard di cura tradizionale come trattamento iniziale nell’impostazione curativa per i pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario alle terapie standard. Axicabtagene ciloleucel è il primo trattamento in quasi 30 anni a dimostrare un significativo miglioramento della sopravvivenza in questa popolazione di pazienti. I più recenti aggiornamenti dei dati di ZUMA-7 sono stati presentati oralmente al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati sulla prestigiosa rivista The New England Journal of Medicine.
ZUMA-7 è uno studio multicentrico globale di Fase III, randomizzato, in aperto, progettato per valutare la sicurezza e l’efficacia di axicabtagene ciloleucel rispetto all’attuale standard di cura per la terapia di seconda linea in pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario entro 12 mesi dalla terapia di prima linea. L’ obiettivo primario dello studio è la sopravvivenza libera da eventi. Axicabtagene ciloleucel ha dimostrato un aumento di 2,5 volte della sopravvivenza libera da eventi primaria nei pazienti che erano in vita dopo due anni e che non avevano manifestato progressione del cancro o non avevano richiesto un trattamento aggiuntivo (40,5% vs 16,3%), nonché una sopravvivenza libera da eventi primaria mediana quattro volte maggiore (8,3 vs 2,0 mesi) rispetto allo standard di cura. Quasi il triplo dei pazienti randomizzati ad axicabtagene ciloleucel alla fine ha ricevuto il trattamento definitivo a base di CAR-T (94%) e, rispetto a quelli trattati come da protocollo standard (chemioterapia + trapianto), è stato possibile osservare come un maggior numero di pazienti abbia risposto ad axicabtagene ciloleucel (tasso di risposta obiettiva: 83% vs 50%) e abbia ottenuto una risposta completa (tasso di risposta completa: 65% vs 32%) .
In un follow-up mediano di 4 anni, il trattamento una tantum con axicabtagene ciloleucel ha dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più lunga rispetto allo standard di cura, con una riduzione del 27,4% del rischio di morte – corrispondente a un miglioramento relativo del 38% della sopravvivenza complessiva – nei pazienti con LBCL r/r entro 12 mesi dal completamento della terapia di prima linea. L’analisi primaria – condotta come da protocollo cinque anni dopo la randomizzazione del primo paziente – ha dimostrato una sopravvivenza globale superiore con axicabtagene ciloleucel rispetto al braccio di controllo. In termini di sopravvivenza globale il vantaggio di axicabtagene ciloleucel rispetto al trattamento standard è risultato simile anche nei principali sottogruppi di pazienti, compresi quelli con caratteristiche ad alto rischio (malattia primaria refrattaria, linfoma a cellule B di alto grado, inclusi i linfomi double-hit, ed età pari o superiore a 65 anni). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) ha confermato il beneficio di axicabtagene ciloleucel, con stime a 48 mesi del 41,8% con axicabtagene ciloleucel rispetto al 24,4% con il trattamento standard.
“Lo studio ALYCANTE, peraltro, completa i risultati dello studio ZUMA-7”, prosegue Luminari. “Axicabtagene ciloleucel è l’unico trattamento che dimostra un miglioramento statisticamente significativo rispetto allo standard di cura di seconda linea nel linfoma a grandi cellule B. A un follow up mediano di 47,2 mesi, ZUMA-7 ha dimostrato una riduzione del 27% del rischio di morte rispetto allo standard di cura. A quattro anni, il 54,6% dei pazienti che hanno ricevuto axicabtagene ciloleucel sono vivi rispetto al 46% del braccio di confronto. È importante sottolineare come all’interno di questo braccio il 57% abbia ricevuto una terapia cellulare in terza linea”.
Si tratta di dati che non hanno precedenti negli ultimi trent’anni nella cura dei linfomi aggressivi, una notizia di grande rilievo per la comunità scientifica e, soprattutto, per i pazienti.