Bpco e bronchite cronica: l’impiego icenticaftor associato a miglioramento clinico a 24 settimane secondo nuovi risultati di Fase 2
Il trattamento con icenticaftor ha migliorato la FEV1 “a valle” a 24 settimane e ridotto il ricorso ai farmaci di soccorso a 6 mesi nei pazienti con Bpco di grado moderato severo e bronchite cronica (CB). Queste le conclusioni di un trial di Fase 2 recentemente pubblicato sulla rivista the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
Per quanto lo studio non abbia soddisfatto l’endpoint primario, i risultati ottenuti suffragano il possibile impiego di questo farmaco “potenziatore” della proteina CFTR coinvolta nell’eziologia della fibrosi cistica come un possibile agente terapeutico aggiuntivo da utilizzare nei pazienti con BPCO e bronchite cronica.
Razionale e obiettivi dello studio
Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili per la Bpco e la CB non mirano specificamente ad alleviare la tosse e l’espettorato o le loro cause sottostanti. Nello specifico: la bronchite cronica rappresenta un fenotipo chiave nei pazienti con Bpco. Tuttavia, i trattamenti attualmente disponibili per la Bpco non si indirizzano sulla sintomatologia quotidiana associata alla malattia, come tosse ed espettorato. E’ noto, tuttavia, che livelli più elevati di tosse ed espettorato sono associati ad outcome scadenti nella Bpco in termini di qualità di vita, accelerazione del declino della funzione polmonare, riacutizzazioni e mortalità.
La disfunzione della proteina CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica) è notoriamente associata all’accumulo di muco e al peggioramento dei sintomi della Bpco e potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio per le terapie modificanti la malattia.
Icenticaftor è un potenziatore orale della proteina CFTR, messo a punto da Novartis, che ripristina la funzione polmonare con benefici sulla funzione delle cellule delle vie aeree respiratorie, la salute polmonare, l’ostruzione del muco, e con vantaggi anche per i pazienti, in termine di riduzione della sintomatologia e delle riacutizzazioni di malattia.
L’obiettivo del trial di fase 2 è stato quello di mettere a confronto l’efficacia e la sicurezza di icenticaftor vs. placebo in pazienti con Bpco e bronchite cronica.
La scelta di icenticaftor si è basata su un precedente studio proof-of-concept che ha suggerito un miglioramento della funzione respiratoria, una riduzione della colonizzazione batterica e diminuzione del fibrinogeno dopo 4 settimane in pazienti con Bpco in trattamento stabile ma non standardizzato (costituito da un β2-agonista a lunga durata d’azione [LABA], un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione [LAMA], un corticosteroide per via inalatoria [ICS] o una terapia combinata LABA/LAMA).
Disegno dello studio
Lo studio, di fase 2, randomizzato e in doppio cieco (a detta dei ricercatori il trial randomizzato e controllato più ampio e di lunga durata finalizzato a studiare l’efficacia di un potenziatore CFTR in pazienti con Bpco e CB in trattamento con una tripla terapia inalatoria standardizzata) aveva come obiettivo primario quello di determinare la relazione dose-risposta di icenticaftor in aggiunta a LABA/LAMA/ICS; l’endpoint primario era rappresentato dalla variazione, rispetto al basale, di FEV1 a valle dopo 12 settimane.
Tutti i 974 partecipanti allo studio (età media [SD]: 66,6 [7,55] anni; 62% di sesso maschile) erano affetti da Bpco sintomatica (punteggio ≥10 al test di valutazione della BPCO), una storia di esacerbazioni, un’anamnesi documentata di CB già in trattamento con una tripla terapia inalatoria di mantenimento (β2-agonista a lunga durata d’azione/antagonista muscarinico a lunga durata d’azione/corticosteroide per via inalatoria [LABA/LAMA/ICS]) da almeno 3 mesi prima dell’inclusione nello studio. Lo studio è stato condotto dal 12 settembre 2019 al 1° febbraio 2022.
I pazienti inclusi nel trial erano stati randomizzati ad uno dei 6 bracci di trattamento seguenti:
– Icenticaftor, somministrato per via orale due volte al giorno (bid) a 5 diversi livelli di dosaggio – 450 mg, 300 mg, 150 mg, 75 mg o 25 mg
– Placebo, somministrato per via orale due volte al giorno
La durata del trattamento è stata di 24 settimane.
Risultati principali
Dall’analisi dei risultati è emerso il mancato raggiungimento dell’obiettivo primario dello studio (osservazione dose-risposta relativa ai valori di FEV1 a valle alla settimana 12.
Gli sperimentatori, tuttavia, hanno osservato un effetto dose-risposta alla settimana 24, con il braccio icenticaftor 300 mg bid che ha sperimentato l’effetto maggiore del trattamento (differenza quadratica media: 0,035; IC90%: 0,008-0,062). Non solo: è stata documentata l’esistenza di una relazione dose-risposta per quanto riguarda i punteggi relativi alla tosse e all’espettorato riportati nella sottoscala E-RS (Evaluating Respiratory Symptoms in COPD alle settimane 12 e 24, nonché per quanto riguarda il punteggio totale E-RS alla settimana 24, ma non alla settimana 12, con icenticaftor 300 mg bid che è risultato associato all’effetto maggiore.
Le analisi post-hoc hanno indicato l’esistenza di una relazione dose-risposta per quanto riguarda i livelli sierici di fibrinogeno alla settimana 24 e per quanto concerne il ricorso all’impiego di farmaci di soccorso a 6 mesi, con icenticaftor 300 mg bid che ha mostrato l’effetto maggiore.
Da ultimo, per quanto riguarda la safety, bracci di trattamento con icenticaftor sono risultati associati ad una percentuale maggiore di pazienti con eventi avversi gravi (dal 4,8% al 13,2% dei pazienti) rispetto al 6,0% dei pazienti nel gruppo placebo, con la percentuale più elevata che si è verificata nel braccio icenticaftor 300 mg (13,2%). Si è verificato un tasso di interruzione più elevato nei bracci icenticaftor rispetto al placebo (3,2%-8,1% vs 4,0%, rispettivamente).
Riassumendo
“Nonostante l’endpoint primario di questo studio non sia stato raggiunto – concludono i ricercatori – lo studio suggerisce alcuni benefici del trattamento con icenticaftor relativamente a diversi endpoint predefiniti tra cui la funzione polmonare, i sintomi, la qualità della vita e i livelli di fibrinogeno per i pazienti con Bpco e CB trattati al top della triplice terapia inalatoria utilizzata, attualmente considerata l’opzione terapeutica in grado di assicurare la massima broncodilatazione e il miglior beneficio anti-infiammatorio”.
Inoltre, i risultati suggeriscono di impiegare il dosaggio di icenticaftor pari a 300 mg come base per l’implementazione di ulteriori studi focalizzati sul beneficio del trattamento add on in pazienti con Bpco e un fenotipo di bronchite cronica.
Bibliografia
Martinez FJ et al. Icenticaftor, a CFTR potentiator, in COPD: a multicenter, parallel-group, double-blind clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. Published online July 6, 2023. doi:10.1164/rccm.202303-0458OC
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