Lorundrostat, un nuovo inibitore dell’aldosterone sintasi, riduce la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione non controllata in trattamento con almeno due farmaci
Lorundrostat, un nuovo inibitore dell’aldosterone sintasi, riduce la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione non controllata in trattamento con almeno due farmaci, secondo i risultati dello studio di fase II Target-HTN, riportati a Boston, nel corso delle sessioni scientifiche sull’ipertensione dell’American Heart Association e pubblicati simultaneamente online su “JAMA”.
Le due dosi più alte hanno fornito riduzioni della pressione sistolica rilevata in modo automatico ambulatorialmente dal basale alla settimana 8 (endpoint primario) che sono risultate circa da 8 a 10 mm Hg maggiori di quelle osservate con placebo, ha riferito Luke Laffin, della Cleveland Clinic. Le riduzioni sono state ancora maggiori tra i pazienti con obesità e in quelli che assumevano anche un diuretico di tipo tiazidico.
Ci sono stati pochi segnali di allarme di sicurezza, con tre pazienti (2%) che hanno sviluppato ipotensione e sei (3,6%) che hanno presentato livelli sierici di potassio superiori a 6,0 mmol/L; tutti questi ultimi casi si sono risolti aggiustando la dose o interrompendo il trattamento. Nessun paziente ha avuto insufficienza di cortisolo e nessuno è deceduto. I risultati «richiederanno ulteriori studi di conferma» specificano Laffin e i suoi colleghi.
La società che sviluppa lorundrostat, Mineralys Therapeutics, ha già in corso un altro studio di fase 2, ADVANCE-HTN. A differenza dei partecipanti a Target-HTN, che potevano assumere qualsiasi combinazione di due o più antipertensivi al basale, quelli in ADVANCE-HTN riceveranno lorundrostat o placebo in aggiunta alla terapia di base standardizzata.
C’è anche uno studio di fase 3 in fase di pianificazione, ha aggiunto Laffin, e le prospettive sono positive, ha detto. «Penso che questa sia una nuova promettente classe di farmaci, non solo per l’ipertensione, dove c’è bisogno di innovazione, ma potrebbe anche essere utilizzata in altre indicazioni, come l’insufficienza cardiaca e la malattia renale cronica, perché sappiamo che l’aldosterone ha un impatto negativo sulla vascolarizzazione e sui reni».
Il perché di una nuova classe di farmaci
La prevalenza globale dell’ipertensione, insieme all’obesità, continua ad aumentare, mentre allo stesso tempo, i tassi di controllo della pressione arteriosa sono diminuiti, anche prima della pandemia di COVID-19. «Sappiamo che quello che stiamo facendo non sta funzionando in questo momento e potremmo aver bisogno di adottare altri approcci» ha affermato Laffin.
Ciò include potenzialmente nuovi agenti antipertensivi, un’area che non ha visto nuove classi di farmaci approvati in quasi 15 anni. «Quindi penso che ci sia chiaramente un ruolo per farmaci più nuovi e potenzialmente più efficaci» ha aggiunto.
Lorundrostat appartiene a una classe di agenti chiamati inibitori dell’aldosterone sintasi, che mirano a mitigare gli effetti avversi sulla pressione arteriosa dovuta alla produzione eccessiva di aldosterone. Altri farmaci che influenzano la produzione di aldosterone – gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) – bloccano il recettore, mentre gli inibitori dell’aldosterone sintasi, incluso il baxdrostato, anch’esso sperimentale (AstraZeneca), fermano la produzione più a monte.
Questo diverso meccanismo d’azione dovrebbe prevenire alcuni degli effetti collaterali antiandrogenici o progestinici osservati con gli MRA, tra cui ginecomastia e disfunzione erettile, ha detto Laffin.
Lo studio Target-HTN, disegno ed esiti
Target-HTN, condotto in 43 centri statunitensi, è stato uno studio di fase 2 progettato per informare la selezione della dose per studi futuri. I ricercatori hanno arruolato adulti con ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica ambulatoriale =/> 130 mm Hg) che assumevano almeno due agenti antipertensivi alle dosi massimamente tollerate.
C’era una coorte iniziale di 163 pazienti che avevano soppresso l’attività della renina plasmatica (1,0 ng/ml/h o meno) e avevano un livello elevato di aldosterone plasmatico (1,0 ng/dL o più). Sono stati randomizzati al placebo o a una delle cinque dosi di lorundrostat (12,5, 50 o 100 mg una volta al giorno o 12,5 o 25 mg due volte al giorno). Ulteriori 37 pazienti senza attività soppressa della renina plasmatica sono stati inclusi in modo esplorativo. Sono stati randomizzati 1:6 al placebo di lorundrostat 100 mg una volta al giorno.
Tra i 200 partecipanti totali, l’età media era di 65,7 anni e il 60% erano donne. Quasi la metà aveva un indice di massa corporea (BMI) di almeno 30 kg/m2 e il 42% stava assumendo almeno tre antipertensivi al basale. La pressione arteriosa media al basale era di 142/82 mm Hg per la coorte con attività della renina plasmatica soppressa e 139/79 per l’altra coorte.
Dopo 8 settimane di trattamento nella coorte con attività della renina plasmatica soppressa, le riduzioni medie dei minimi quadrati della pressione sistolica automatizzata ambulatoriale rispetto al basale sono state rispettivamente di 11,9, 13,7 e 5,6 mm Hg con le dosi di lorundrostat da 100 mg, 50 mg e 12,5 mg una volta al giorno. Queste cifre erano 11,1 e 11,3 mm Hg per le dosi da 25 mg e 12,5 mg due volte al giorno. I pazienti trattati con placebo hanno avuto una riduzione media di 4,1 mm Hg. Le dosi che hanno mostrato cali significativi corretti per placebo in termini di pressione arteriosa sono state le dosi da 50 e 100 mg (rispettivamente da 9,6 e 7,8 mm Hg).
Tra i soggetti senza attività della renina plasmatica soppressa, lorundrostat 100 mg una volta al giorno ha ridotto la pressione sistolica media di 11,4 mm Hg, in modo simile a quello che era stato visto con la stessa dose nell’altra coorte. Le analisi esplorative dei sottogruppi hanno suggerito che c’erano maggiori benefici di lorundrostat tra i pazienti con obesità e in quelli che assumevano diuretici di tipo tiazidico come parte della loro terapia di base.
In termini di sicurezza, i ricercatori avevano anticipato che lorundrostat avrebbe aumentato il potassio, ma quest’ultimo non è aumentato molto. Gli eventi avversi erano in linea con ciò che ci si attendeva, ha detto Laffin, spiegando che è stata osservata una piccola diminuzione della funzionalità renale, simile a quella osservata con qualsiasi farmaco che influisce sul flusso sanguigno al rene.
Nel loro insieme, i risultati supportano lo spostamento del lorundrostat nella fase III, ha commentato Wanpen Vongpatanasin, dell’UT Southwestern Medical Center di Dallas. L’effetto di abbassamento della pressione sanguigna del lorundrostat sembra essere paragonabile e forse leggermente migliore di quello degli MRA, ha aggiunto. E il quadro della sicurezza, senza eccessiva iperkaliemia, «è incoraggiante».
Una «nuova alba» secondo l’editoriale di commento
«Più di 70 anni dopo il primo isolamento dell’elettrocortina, c’è una nuova alba per le terapie mirate all’aldosterone» scrive in un editoriale su “JAMA” Bryan Williams, dell’University College London, Inghilterra.
«Ora» dichiara «c’è un reale potenziale per fornire un trattamento più mirato per i pazienti in cui è noto che l’eccesso di aldosterone contribuisce alla loro condizione clinica e influenza il loro esito clinico, in particolare quelli con ipertensione difficile da controllare, obesità, insufficienza cardiaca, malattia renale cronica e i molti pazienti con aldosteronismo primario ancora da diagnosticare».
Fonti:
Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al. Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Sep 10. doi: 10.1001/jama.2023.16029. [Epub ahead of print] leggi
Williams B. A New Dawn for Aldosterone as a Therapeutic Target in Hypertension. JAMA. 2023 Sep 10. doi: 10.1001/jama.2023.17087. [Epub ahead of print] leggi