Lupus: anifrolumab preserva il raggiungimento dello stato di ridotta attività di malattia lupica (LLDAS) fino a 4 anni dall’inizio del trattamento
Sono stati presentati al Congresso EULAR i risultati di un’analisi post-hoc dei dati ad uno e a 3 anni degli studi di fase III TULIP e della relativa fase di estensione sull’impiego di anifrolumab (farmaco di nuova introduzione), rispettivamente, in pazienti affetti da lupus.
Dai risultati è emersa la capacità del farmaco di preservare il raggiungimento dello stato di ridotta attività di malattia lupica (LLDAS) fino a 4 anni dall’inizio del trattamento, in costanza di riduzione del ricorso agli steroidi e in associazione ad un profilo di safety accettabile.
Informazioni su anifrolumab e gli studi TULIP 1 e 2
“Secondo farmaco biologico approvato per il lupus, anifrolumab – spiega ai nostri microfoni la prof.ssa Francesca Maria Spinelli (Ricercatrice in Reumatologia, Università di Roma La Sapienza) agisce contrastando l’effetto di un’altra molecola chiave nella patogenesi del lupus: il recettore dell’interferone di tipo 1”.
Si tratta, quindi, di un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che si lega alla sottounità 1 del recettore dell’interferone di tipo I, bloccando l’attività di tutti gli interferoni di tipo I. Gli interferoni di tipo I come IFN-alpha, IFN-beta e IFN-kappa sono citochine coinvolte nella regolazione dei percorsi infiammatori interessati dal lupus. La maggior parte dei pazienti adulti con lupus ha un aumento di attività a livello della via dell’IFN di tipo I che ha dimostrato essere correlata all’attività e alla gravità della malattia.
Lo scorso 30 marzo AIFA ha approvato la rimborsabilità di anifrolumab come terapia aggiuntiva per il trattamento di pazienti adulti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, in forma da moderata a severa, nonostante la terapia standard.
L’approvazione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco è basata sui risultati del programma di sviluppo clinico di anifrolumab, che include i due studi di Fase III TULIP (1 e 2) e lo Studio di Fase II MUSE. Negli studi clinici la maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto anifrolumab ha registrato una riduzione nell’attività complessiva di malattia per tutti i distretti interessati al basale e ha raggiunto una riduzione duratura nell’utilizzo dei glucocorticoidi orali rispetto al placebo.
Focalizzando la nostra attenzione sul programma di studi clinici TULIP, (Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway), TULIP-1 e TULIP-2 erano due trial randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo in pazienti con LES da moderato a grave sottoposti a trattamento standard – almeno uno tra steroidi orali (OCS), antimalarici e immunosoppressori (metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetile) – che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di anifrolumab rispetto al placebo.
Lo Studio TULIP-2 ha dimostrato la superiorità di anifrolumab rispetto al placebo nei molteplici endpoint di efficacia per entrambi i bracci che venivano contemporaneamente trattati con terapia standard. In questo studio, 362 pazienti erano stati randomizzati (1:1) a trattamento con una dose fissa di 300 mg di anifrolumab somministrato per via intravenosa, o placebo ogni 4 settimane. Lo Studio TULIP-2 ha valutato l’effetto di anifrolumab nel ridurre l’attività della malattia valutata in base alla scala BILAG-Based Composite Lupus Assessment (BICLA).
Nello Studio TULIP-1, 457 pazienti erano stati randomizzati (1:2:2) a trattamento con una dose fissa di 150 mg di anifrolumab, 300 mg di anifrolumab o placebo ogni 4 settimane, somministrato per via intravenosa, in aggiunta alla terapia standard. Questo non ha raggiunto il proprio l’endpoint primario, basato sulla misurazione composita dello SLE Responder Index 4 (SRI4).
Al di là delle differenze tra i due trial, anifrolumab ha migliorato l’attività di malattia nei pazienti con LES in entrambi gli studi TULIP.
Importanza di LLDAS come obiettivo terapeutico e disegno dell’analisi post-hoc
La ridotta attività di malattia lupica (LLDAS) è stata validata come endpoint suggestivo della capacità di un trattamento di proteggere dalle riacutizzazioni di malattia lupica, dall’accumulo di danno d’organo e dagli eventi letali e rappresenta, pertanto, un importante obiettivo terapeutico da perseguire nei pazienti con LES.
Una recente analisi dei dati in pool dei due studi di fase 3 (TULIP-1 e TULIP-2) ha mostrato come il raggiungimento della LLDAS sia stato raggiunto più precocemente, più frequentemente e per un periodo più prolungato con anifrolumab rispetto al placebo nei pazienti con LES da moderato a grave.
Con questa analisi presentata al Congresso, pertanto, si è voluto analizzare l’impatto a lungo termine di anifrolumab rispetto al placebo sul raggiungimento della LLDAS nei periodi di studio TULIP-1/TULIP-2 di 1 anno e nella fase di estensione a lungo termine (LTE: Long Term Extension) di 3 anni.
Nello specifico, i ricercatori hanno analizzato i dati per timepoint (dal basale degli studio TULIP alla fine della fase LTE alla settimana 208) relativi ai pazienti che erano stati assegnati a trattamento con lo stesso farmaco in studio (anifrolumab 300 mg o placebo) durante i periodi accorpati (trial originario TULIP+LTE).
Il raggiungimento della LLDAS era definito in base al raggiungimento di tutte le condizioni seguenti:
– SLEDAI-2K ≤4 in assenza di attività d’organo maggiore
– nessuna nuova attività di malattia
– punteggio PGA (Physician’s Global Assessment) ≤1
– impiego di prednisone o equivalente ≤7,5 mg/die
– dosaggio standard degli immunosoppressori
– nessun impiego di farmaci sottoposti a restrizione (considerati solo durante il periodo TULIP-1/TULIP-2 in pool, ma non durante il periodo LTE)
– nessuna interruzione del farmaco in corso di sperimentazione (IP).
Risultati principali
Sono stati presi in considerazione i dati fino a 4 anni (1 anno studi TULIP, 3 anni studio di estensione in aperto) relativi a 369 pazienti (anifrolumab 300 mg, n=257; placebo, n=112).
All’ultima visita dello studio TULIP di pertinenza (Settimana 52), il 39,3% dei pazienti del gruppo anifrolumab e il 27,9% del gruppo placebo erano in LLDAS (odds ratio [OR]: 1,6; IC95%: 1,0-2,7, P=0,049).
Alla prima visita della fase LTE (settimana 64), il 33,5% dei pazienti del gruppo anifrolumab e il 22,8% del gruppo placebo erano in LLDAS (OR:1,7; IC95%: 1,0-2,9, P=0,038).
Il raggiungimento della LLDAS è stato relativamente stabile per i primi 3 anni (fino alla Settimana 156) ed è leggermente diminuito nell’Anno 4; questa diminuzione riflette probabilmente le proporzioni di pazienti che hanno interrotto l’IP nel corso del tempo. Tuttavia, il raggiungimento della LLDAS ha favorito anifrolumab rispetto al placebo in tutti i momenti fino alla Settimana 208 (OR: 2,7; IC95%: 1,3-5,6, P=0,007).
Nel periodo di 4 anni considerato (1 anno studi TULIP e 3 anni LTE), i pazienti trattati con anifrolumab hanno trascorso, cumulativamente, maggior tempo e percentuali di tempo (p=0,001 e p= 0,006), rispettivamente, in LLDAS rispetto ai pazienti del gruppo placebo.
Anche il tempo cumulativo in LLDAS intorno ad una soglia ≥20% ha favorito i pazienti in trattamento con anifrolumab (OR:2,2, IC95%:1,4-3,5, P=0,001); una tendenza simile è stata osservata con una soglia ≥50%, sebbene in questo caso non si sia raggiunta la significatività statistica (OR:1,4; IC95%: 0,8-2,4, P=0,217).
La probabilità ad essere in LLDAS sostenuta è risultata maggiore nei pazienti trattati con anifrolumab rispetto al placebo, nelle tre condizioni seguenti:
– per ≥3 visite consecutive (49,4% vs 35,1%; OR: 1,8; IC95%: 1,1-2. 8, P=0,018)
– per ≥5 visite consecutive (32,6% vs 20,1%; OR:1,8; IC95%: 1,0-3,1, P=0,033)
– ≥7 visite consecutive (22,2% vs 11,6%; OR:2,1; IC95%: 1,1-4,1, P=0,028)
Riassumendo
Tali risultati, pertanto, dimostrato come il trattamento con anifrolumab 300 mg sia risultato associato ad una LLDAS più tempestiva, prolungata e sostenuta nel tempo rispetto a placebo a 4 anni dall’inizio del trattamento con l’anticorpo monoclonale.
Nel commentare i risultati, la prof.ssa Spinelli ha sottolineato come, con l’ottenimento della rimborsabilità di anifrolumab anche nel nostro Paese, si possa cominciare, finalmente, ad affiancare i risultati positivi dei trial clinici e degli studi di estensione a lungo termine con quelli dell’esperienza d’impiego del farmaco nella pratica clinica reale.
Bibliografia
Morand EF et al. Lupus Low Disease Activity State attainment in the phase 3 placebo-controlled tulip long-term extension trial of anifrolumab. OP0051; EULAR2023.