Insufficienza cardiaca a frazione d’eiezione conservata e obesità: un nuovo studio evidenza il miglioramento di segni e sintomi per il calo ponderale con semaglutide
Miglioramento della sintomatologia legata allo scompenso cardiaco, potenziamento della capacità di esercizio fisico e maggiore perdita di peso rispetto al placebo nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) e obesità. E’ l’effetto del trattamento in questa tipologia di pazienti prodotto da semaglutide secondo i risultati dello studio STEP-HFpEF, presentato oggi in una sessione Hot Line al Congresso ESC 2023 in corso ad Amsterdam.
Il contesto clinico
Circa la metà dei pazienti con insufficienza cardiaca nella comunità è affetta dalla forma a frazione di eiezione conservata. La maggior parte dei pazienti con HFpEF è in sovrappeso o francamente obesa; secondo evidenze sempre più numerose l’obesità e l’eccesso di adiposità non sono semplici comorbidità, ma possono svolgere un ruolo centrale nello sviluppo e nella progressione dell’HFpEF.
I pazienti con HFpEF correlata all’obesità hanno un carico particolarmente elevato di sintomi debilitanti (dispnea, intolleranza allo sforzo, edemi) e limitazioni fisiche, che complessivamente si traducono in una scarsa qualità della vita. A peggiorar il quadro bisogna considerare che le opzioni terapeutiche disponibili sono poche e non esistono terapie mirate approvate specificatamente per l’ HFpEF obesità-correlata.
La semaglutide è un potente agonista del recettore del glucagone-like-peptide-1 che ha dimostrato di produrre una sostanziale perdita di peso nelle persone con eccesso ponderale e in quelle con obesità.
Lo studio STEP-HFpEF ha testato l’ipotesi che nei pazienti con HFpEF e obesità il trattamento con semaglutide potesse migliorare significativamente i sintomi, le limitazioni fisiche e la capacità di esercizio, oltre a produrre una perdita di peso.
Caratteristiche dello studio
STEP-HFpEF è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 96 siti in 13 Paesi di Asia, Europa, Nord America e Sud America. Lo studio ha incluso pazienti con HFpEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥45%), indice di massa corporea (BMI) ≥30 kg/m2, sintomi di insufficienza cardiaca e limitazioni funzionali [classe funzionale II-IV della New York Heart Association e Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) <90 punti].
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto 1:1, a semaglutide sottocute 2,4 mg una volta alla settimana o a placebo per 52 settimane. Lo studio ha incluso 529 pazienti. L’età mediana era di 69 anni e il 56,1% era costituito da donne. Il peso corporeo e l’BMI mediani al basale erano rispettivamente di 105,1 kg e 37,0 kg/m2. Al basale, i pazienti presentavano un notevole grado di sintomi correlati all’insufficienza cardiaca, limitazioni fisiche e scarsa tolleranza all’esercizio: il 66,2% era in classe NYHA II e il 33,8% in classe NYHA III-IV; la mediana del KCCQ-CSS era di 58,9 punti e la mediana della 6MWD era di 320 metri.
End point primari e secondari
Lo studio prevedeva due endpoint primari: la variazione dal basale alla settimana 52 di:
1) KCCQ-CSS, una misura gold standard dei sintomi legati all’insufficienza cardiaca e delle limitazioni fisiche;
2) il peso corporeo.
Gli endpoint secondari di conferma includevano la variazione della distanza percorsa in un cammino di 6 minuti (6MWD, una misura convalidata della capacità di esercizio), un endpoint composito gerarchico di morte, eventi di insufficienza cardiaca e variazione del KCCQ-CSS e della 6MWD e la variazione della proteina C-reattiva (PCR, indice di flogosi).
I riscontri del trial
Lo studio ha raggiunto entrambi gli endpoint primari e tutti gli endpoint secondari di conferma. La variazione media del KCCQ-CSS dal basale alla settimana 52 è stata di 16,6 punti con semaglutide rispetto a 8,7 punti con placebo [differenza di trattamento stimata (ETD): 7,8 punti, intervallo di confidenza (IC) al 95% da 4,8 a 10,9; p<0,001].
La variazione media del peso corporeo dal basale alla settimana 52 è stata di -13,3% con semaglutide rispetto a – 2,6% con placebo (ETD: -10,7%; IC al 95%: da-11,9% a -9,4%; p<0,001).
Per quanto riguarda gli endpoint secondari, la variazione media della 6MWD è stata di 21,5 metri con semaglutide rispetto a 1,2 metri con placebo (ETD: 20,3 metri; IC al 95%: 8,6 – 32,1; p<0,001). Per l’endpoint composito gerarchico, semaglutide ha prodotto un beneficio clinico rispetto al placebo (win ratio 1,72; IC al 95%: 1,37 – 2,15; p<0,001). La variazione media della PCR è stata di -43,5% e -7,3% rispettivamente con semaglutide e placebo (rapporto di trattamento stimato 0,61; IC al 95%: 0,51-0,72; p<0,001).
In termini di endpoint esplorativi, la variazione dell’NTproBNP a 52 settimane è stata di -20,9% e -5,3% per semaglutide rispetto al placebo (rapporto di trattamento stimato 0,84; IC al 95%: 0,71 – 0,98). In un paziente del gruppo semaglutide e in 12 del gruppo placebo si è verificato un evento accertato di ricovero ospedaliero o visita urgente per insufficienza cardiaca ( hazard ratio 0,08; IC al 95%: 0,00-0,42).
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 35 (13,3%) e 71 (26,7%) partecipanti con semaglutide e placebo, rispettivamente (p<0,001).
Il commento degli autori
Il ricercatore principale, Mikhail Kosiborod del Saint Luke’s Mid America Heart Institute di Kansas City, ha dichiarato: «Nei pazienti con HFpEF e obesità, il trattamento con semaglutide 2,4 mg ha prodotto importanti miglioramenti dei sintomi, delle limitazioni fisiche e della capacità di esercizio, ha ridotto l’infiammazione e ha comportato una maggiore perdita di peso e un minor numero di eventi avversi gravi rispetto al placebo. A nostra conoscenza, questo è il primo studio su un agente farmacologico che mira specificatamente all’obesità come strategia di trattamento per l’HFpEF e l’entità dei benefici osservati è la più ampia riscontrata con qualsiasi terapia farmacologica nell’HFpEF. Questo risultato avrà probabilmente un impatto significativo sulla pratica clinica, soprattutto per la scarsità di terapie efficaci in questo gruppo di pazienti vulnerabili. Riteniamo che questi risultati dovrebbero anche cambiare la natura della discussione sul ruolo dell’obesità nell’HFpEF, poiché i risultati di STEP- HFpEF indicano chiaramente come l’obesità non sia semplicemente una comorbidità nei pazienti con HFpEF, ma una causa principale e un obiettivo per l’intervento terapeutico».