I dati dello studio di Fase 2 OCEAN(a)-DOSE di olpasiran, un piccolo RNA interferente (siRNA) mostrano un effetto duraturo sulla riduzione della Lp(a)
Oltre ai noti fattori di rischio cardiovascolare, sta emergendo negli ultimi anni il ruolo sempre più importante di una molecola scoperta già nel 1963 da K. Berg: la lipoproteina (a). Il 70-90% del suo valore è su base genetica mentre minima è l’influenza da parte dei fattori ambientali.
La lipoproteina(a) consiste in una lipoproteina contenente apolipoproteina B legata covalentemente all’apolipoproteina(a). Numerosi studi epidemiologici condotti negli ultimi trent’anni hanno dimostrato un’associazione tra concentrazioni più elevate di lipoproteina(a) in circolo e un aumento del rischio di sindrome coronarica acuta e cronica, stenosi valvolare aortica ed ictus ischemico. Inoltre, un numero crescente di studi di associazione genomica e di randomizzazione mendeliana sostiene un ruolo causale della lipoproteina(a) nell’aterosclerosi e nella stenosi valvolare aortica calcifica.
Anche in numerosi studi osservazionali sono state osservate associazioni graduali e dose-dipendenti tra Lp(a) ed esiti clinici. Circa il 20% delle persone con ASCVD presenta livelli elevati di Lp(a), definiti come 150 nmol/L o superiori.
La Lp(a) è geneticamente determinata ed è un presunto fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari (CVD). Sebbene non sia stata stabilita una soglia concordata per la Lp(a) elevata, circa il 20% degli adulti presenta una Lp(a) >125 nmol/L (o circa 50 mg/dL).3 Dagli studi fisiopatologici, epidemiologici e genetici è emersa l’evidenza del ruolo potenziale della Lp(a) elevata nel contribuire all’infarto del miocardio, all’ictus e alla malattia arteriosa periferica.
Sebbene il collegamento tra CVD e lp(a) sia ormai ben chiaro non esistono attualmente farmaci approvati per la riduzione dei suoi livelli
Sviluppato da Amgen, olpasiran è stato progettato per ridurre la produzione corporea di apolipoproteina(a), un componente chiave della Lp(a). Si tratta di un piccolo RNA interferente (siRNA) che viene somministrato per via sottocutanea e diretto al fegato per mezzo della sua parte N-acetilgalattosaminica. Una volta all’interno dell’epatocita, il filamento antisenso di olpasiran viene caricato in un complesso di silenziamento indotto dall’RNA (RISC) e si lega all’mRNA dell’apolipoproteina(a), interrompe l’espressione di LPA, degradando l’mRNA dell’apolipoproteina(a) e impedendo così l’assemblaggio della particella di lipoproteina(a) nell’epatocita. Successivamente, il RISC può colpire altri mRNA, consentendo così una durata prolungata dell’effetto.
Nei test di fase 1, una singola dose di olpasiran ha ridotto la concentrazione di lipoproteina(a) in modo dose-dipendente, con dosi di 9 mg o superiori che hanno ridotto la concentrazione di lipoproteina(a) circolante di oltre il 90% nelle persone con una concentrazione elevata di lipoproteina(a), con un effetto che è persistito per 3-6 mesi.
Lo studio di fase 2 OCEAN(a)-DOSE (Olpasiran Trials of Cardiovascular Events and Lipoprotein[a] Reduction-Dose Finding Study) è stato progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione ripetuta di diverse dosi di olpasiran.
Durante la Late-Breaking Science Session del Meeting annuale della Società Europea di Cardiologia, l’ESC, sono stati annunciati i dati dell’analisi finale dello studio di Fase 2 OCEAN(a)-DOSE di olpasiran, un piccolo RNA interferente (siRNA). Nel periodo di estensione del trattamento, olpasiran ha mostrato un effetto duraturo sulla riduzione della Lp(a) quasi un anno dopo l’ultima dose.
I risultati dello studio di Fase 2 OCEAN(a)-DOSE, annunciati nel novembre 2022, avevano mostrato che dosi di olpasiran ≥75 mg Q12W hanno ridotto la Lp(a) dei pazienti di >95% alla settimana 36.
I risultati del periodo di estensione fuori dal trattamento mostrano che i pazienti a cui era stato precedentemente somministrato olpasiran ≥75 mg hanno mantenuto una riduzione percentuale della Lp(a) aggiustata per il placebo del 40-50% quasi un anno dopo l’ultima dose. Durante il periodo di estensione fuori trattamento non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.
“Siamo impegnati a ridurre i livelli di colesterolo LDL nelle persone a livello globale e continuiamo a sperimentare modi per affrontare i maggiori fattori di rischio delle malattie cardiovascolari, tra cui la Lp(a).In tutto il mondo, milioni di persone sono a maggior rischio di eventi cardiovascolari a causa degli elevati livelli di Lp(a). Purtroppo non esistono farmaci approvati”, ha dichiarato Paul Burton, Senior Vice President e Chief Medical Officer di Amgen.”I dati del periodo di estensione del trattamento forniscono ulteriori prove dell’effetto duraturo di olpasiran nel ridurre i livelli di Lp(a). Stiamo rapidamente portando avanti lo studio di Fase 3 sugli esiti cardiovascolari”.
Inoltre, questo studio è stato il primo a esplorare gli effetti di olpasiran su un biomarcatore chiave fortemente associato all’aterosclerosi, l’OxPL-apoB [fosfolipidi ossidati (Ox-PL) su apoB-100 (apoB)] pro-aterogeno. Durante il periodo di trattamento, olpasiran ha mostrato una riduzione dose-dipendente dell’OxPL-apoB pro-aterogeno.
“Gli ulteriori risultati dello studio OCEAN(a)-DOSE continuano ad essere incoraggianti, in quanto ci dicono che olpasiran non solo riduce in modo robusto i livelli di Lp(a), ma che ha un effetto duraturo su questo importante fattore di rischio per l’ASCVD”, ha dichiarato Michelle L. O’Donoghue, professore associato, Harvard Medical School, Medicina Cardiovascolare e ricercatore principale dello studio OCEAN(a)-DOSE.”Inoltre, siamo stati in grado di dimostrare che olpasiran ha ridotto l’OxPL-apoB, confermando il potenziale dell’interferenza dell’RNA con olpasiran come promettente approccio terapeutico per ridurre la Lp(a) elevata”.
RNA inhibition of Lp(a) with Olpasiran: Effects on Oxidized Phospholipids and Primary Results of the OCEAN(a)-DOSE Extension Program on Long-Term Efficacy and Safety ESC Late-breaker, Saturday, Aug. 26,