Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica: i risultati di due studi di Fase 3 a lungo termine con mavacamten confermano una risposta costante e duratura
Annunciati al congresso dell’EWSC terminato da poco ad amsterda, nuovi risultati di follow-up a lungo termine di due studi di Fase 3 che hanno valutato mavacamten, un inibitore della miosina cardiaca, first-in-class, nei pazienti adulti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (oHCM) sintomatica. I risultati dell’analisi a 56 settimane dello studio di estensione a lungo termine (LTE) VALOR-HCM sono stati riportati in una presentazione orale “late-breaking”, con pubblicazione contemporanea su JAMA Cardiology.
I risultati dell’analisi cumulativa a 120 settimane della coorte “EXPLORER” dello studio MAVA-LTE sono stati oggetto di una presentazione orale al Congresso 2023 della Società Europea di Cardiologia (European Society of Cardiology, ESC).
“I nuovi dati a lungo termine presentati all’ESC sono coerenti con l’analisi primaria di ogni studio, sottolineando ulteriormente il beneficio che la nostra terapia first-in-class può offrire ai pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica,” afferma Amy Sehnert, M.D., Vicepresidente, Head of Cardiomyopathy and Heart Failure Clinical Development, Bristol Myers Squibb. “Questi dati positivi rafforzano la significatività clinica di questi due studi di Fase 3 che hanno portato all’approvazione di mavacamten negli Stati Uniti, nell’Unione Europea e in altri Paesi nel mondo. Siamo entusiasti dei risultati fin qui raggiunti con mavacamten e rimaniamo fermi nel nostro impegno di offrire il nostro supporto a favore dei pazienti con HCM a livello mondiale”.
Risultati principali dell’analisi a 56 settimane di VALOR-HCM LTE:
- Il trattamento con mavacamten ha dimostrato miglioramenti costanti degli endpoint chiave dello studio, sia nel gruppo di pazienti trattati con mavacamten per 56 settimane, che in coloro inizialmente randomizzati a placebo e poi passati a mavacamten dalla settimana 16 alla 56 (40 settimane di esposizione; gruppo cross-over con placebo).
- Alla settimana 56, 5 dei 56 pazienti (8,9%) nel gruppo originale con mavacamten e 10 dei 52 pazienti (19,2%) nel gruppo cross-over con placebo alla settimana 40 hanno deciso di procedere con la terapia di riduzione del setto (SRT) o sono rimasti eleggibili alla SRT.
- Mavacamten ha dimostrato una riduzione duratura del gradiente di picco LVOT a riposo (-34,0 mmHg per il gruppo originale con mavacamten [ intervallo di confidenza 95% da -43,5 a -24,5] e -33,2 mmHg per il gruppo cross-over con placebo [Intervallo di confidenza 95% da -41,9 a -24,5]).
- La proporzione di pazienti con un miglioramento di classe NYHA ≥1 è stata osservata del 93% nel gruppo originale con mavacamten alla settimana 56 e del 73% nel gruppo cross-over con placebo alla settimana 40.
- Relativamente al Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-23 CSS)* a 23-item riportato dai pazienti, i punteggi medi della frequenza dei sintomi, dell’entità dei sintomi e della limitazione fisica hanno continuato a migliorare con un aumento di 14,1 punti nel gruppo originale con mavacamten (Intervallo di confidenza 95% da 9,9 a 18,3) e 11,7 punti nel gruppo cross-over con placebo (intervallo di confidenza 95% da 6,9 a 16,4).
- Mavacamten è stato inoltre associato a una riduzione duratura dei biomarcatori relativi allo stress della parete cardiaca e al danno miocardico, compresa la riduzione del peptide natriuretico cerebrale pro-terminale (NT-proBNP), con -376 ng/L per il gruppo originale con mavacamten (intervallo di confidenza 95% da -723 a -225) e -423 ng/L per il gruppo cross-over con placebo (intervallo di confidenza 95% da -624 a -252) e una riduzione della troponina cardiaca I con -7,0 ng/L per il gruppo originale con mavacamten (intervallo di confidenza 95% da -10 a -2,3) e -6,2 ng/L per il gruppo cross-over con placebo (intervallo di confidenza 95% da -11,5 a -3,3).
- Non sono stati osservati nuovi segnali relativi alla sicurezza, e l’efficacia e la sicurezza sono risultate coerenti in entrambi i gruppi di pazienti.
*Il KCCQ-23 CSS deriva dal Total Symptom Score (TSS) e dal Physical Limitations (PL) score del KCCQ-23. Il punteggio va da 0 a 100 e il punteggio più alto rappresenta un migliore stato di salute.
“L’analisi late-breaking a 56 settimane dello studio VALOR-HCM LTE si aggiunge ai risultati precedenti e dimostra l’impatto consistente di questo trattamento orale sui pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica grave; in particolare, 9 pazienti su 10 pazienti trattati con mavacamten in questo studio di estensione a lungo termine hanno continuato senza la necessità di SRT sia a 40 che a 56 settimane di trattamento”, sostiene Milind Desai, M.D., MBA, Direttore del Centro di Cardiomiopatia Ipertrofica e vicepresidente dell’Education in the Heart, Vascular & Thoracic Institute alla Cleveland Clinic. “Questi risultati sono importanti per la nostra continua comprensione di questo trattamento e incoraggianti per i pazienti che sperano in opzioni di trattamento non chirurgiche”.
Risultati principali dell’analisi cumulativa a 120 settimane dello studio EXPLORER-LTE:
- Non sono stati osservati nuovi segnali relativi alla sicurezza.
- Complessivamente, il 75,9% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento della classe NYHA ≥1 a 120 settimane rispetto al basale, corrispondente all’inizio dello studio LTE.
- Dei 14 pazienti in classe NYHA I, 12 hanno mantenuto la classe all’ultima valutazione disponibile.
- Il trattamento con mavacamten è stato associato a miglioramenti continui rispetto al basale dei parametri ecocardiografici, tra cui la media E/e’ e l’NT-proBNP.
- La frazione di eiezione media del ventricolo sinistro (LVEF) è rimasta nell’intervallo di normalità in tutte le visite previste dallo studio.
- Rispetto alla precedente analisi ad interim ad agosto 2021, un nuovo paziente ha avuto una riduzione transitoria della LVEF <50% che ha comportato l’interruzione temporanea del trattamento.
“La presentazione dei dati – a oggi l’analisi più vasta e più lunga di pazienti trattati con mavacamten – illustra il potenziale di questo trattamento rivoluzionario per i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica”, dichiara Pablo García-Pavia, M.D., Ph.D., Direttore della Inherited Cardiac Diseases and Heart Failure Unit al Dipartimento di Cardiologia dell’Ospedale Universitario Puerta de Hierro e Professore allo Spanish Cardiovascular Research Institute (CNIC) di Madrid, Spagna. “Gli studi come EXPLORER-LTE sono importanti per comprendere i risultati a lungo termine che valutano i parametri cardiaci chiave e supportano l’utilizzo di mavacamten nei pazienti colpiti da questa malattia cronica”.
Lo studio VALOR-HCM e LTE
VALOR-HCM (NCT04349072) è uno studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico su pazienti con HCM ostruttiva sintomatica (classe NYHA II-IV) che soddisfacevano i criteri delle linee guida per gli interventi di riduzione del setto (SRT; gradiente LVOT ≥ 50 mmHg e classe NYHA III-IV, o classe II con sincope da sforzo o presincope) e candidati o presi in considerazione (entro gli ultimi 12 mesi) per una procedura invasiva. I pazienti dovevano presentare un gradiente di picco LVOT ≥ 50 mmHg a riposo o con test provocativo e LVEF ≥60%. Lo studio ha arruolato 112 pazienti (età media 60 anni; 51% uomini; 93% classe NYHA ≥ III) randomizzati 1:1 a ricevere mavacamten o placebo. Al basale il 95% dei pazienti era in terapia con betabloccanti, calcio-antagonisti, disopiramide o una combinazione di questi. L’endpoint composito primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che decidevano di procedere con la SRT prima o alla settimana 16 o da quelli che rimanevano eleggibili alla SRT secondo le linee guida (gradiente LVOT ≥50 mmHg e classe NYHA III-IV o classe II con sincope da sforzo o presincope) alla settimana 16. Gli endpoint secondari chiave includevano la variazione rispetto al basale del gradiente LVOT dopo esercizio, della classe NYHA e del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-23) Clinical Summary Score e dei biomarcatori cardiaci (NT-proBNP e troponina cardiaca I) alla settimana 16.
Il gruppo inizialmente randomizzato a ricevere mavacamten ha continuato il farmaco per 32 settimane e il gruppo placebo è passato al gruppo mavacamten in cieco dalla settimana 16 alla 32. Dei 112 pazienti randomizzati con HCM ostruttiva, 108 (età media 60,3 anni; 50% uomini; 94% in classe NYHA III/IV) sono risultati eleggibili per la valutazione alla settimana 32 (56 nel gruppo originale con mavacamten e 52 nel gruppo cross-over con placebo) e hanno continuato ad assumere mavacamten una volta al giorno fino alla settimana 56. Nella fase LTE, la dose di mavacamten è rimasta in cieco.
Gli studi EXPLORER-HCM e MAVA-LTE
EXPLORER-HCM (NCT03470545) è uno studio di Fase 3 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, che ha arruolato complessivamente 251 pazienti adulti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica (classe NYHA II o III). Tutti i partecipanti presentavano una frazione di eiezione del ventricolo sinistro misurabile (LVEF) ≥55% e un gradiente di picco del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT) (a riposo e/o con test provocativo alla diagnosi) ≥50 mmHg; inoltre, allo screening era richiesto un gradiente LVOT dopo manovra di Valsalva ≥30 mmHg. Il 92% dei pazienti era in terapia concomitante con un betabloccante o un calcio-antagonista. L’endpoint primario era rappresentato da una valutazione funzionale composita, misurata a 30 settimane, definita dalla percentuale dei pazienti con un miglioramento del picco del consumo di ossigeno (pVO2) ≥1.5 mL/kg/min insieme a un miglioramento di almeno una classe NYHA o con un miglioramento di pVO2 ≥3.0 mL/kg/min senza alcun peggioramento della classe NYHA. Gli endpoint secondari principali comprendono l’impatto sul gradiente LVOT post-esercizio, sul pVO2, sulla classe NYHA e sul Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) e l’Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire (HCMSQ) alla settimana 30.
EXPLORER-LTE è una coorte di MAVA-LTE (NCT03723655), uno studio di 5 anni di mavacamten, tuttora in corso, con dosaggio in cieco, nei pazienti con HCM ostruttiva sintomatica che hanno completato lo studio EXPLORER-HCM. Tutti i partecipanti alla coorte EXPLORER-LTE hanno cominciato con 5 mg al giorno di mavacamten con aggiustamenti del dosaggio alle settimane 4, 8 e 12 sulla base delle misurazioni ecocardiografiche rilevate nei singoli centri del gradiente LVOT dopo manovra di Valsalva e della LVEF. L’aggiustamento della dose è stato possible anche alla settimana 24 in seguito alla valutazione ecocardiografica effettuata nei centri del gradiente LVOT post-esercizio. Dopo la settimana 24, l’aggiustamento della dose è stato possibile se il gradiente LVOT con manovra di Valsalva valutato nei centri era >30 mmHg e la LVEF ≥50%.
Mavacamten
Mavacamten è il primo e unico inibitore di miosina cardiaca approvato negli Stati Uniti, indicato per il trattamento negli adulti della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (oHCM) sintomatica di classe II-III secondo la New York Heart Association (NYHA), per migliorare le capacità funzionali e i sintomi e approvato nell’Unione Europea per il trattamento della HCM ostruttiva sintomatica (NYHA, class II-III) nei pazienti adulti. Ha ricevuto l’approvazione regolatoria anche in Australia, Brasile, Canada, Gran Bretagna, Macau, Singapore, Corea del Sud e Svizzera. Mavacamten è un modulatore allosterico reversibile selettivo della miosina cardiaca. Modula il numero di teste di miosina che possono interagire con l’actina (generatori di energia), riducendo così la probabilità di formazione di ponti incrociati che producono forza (sistolica) e residua (diastolica). L’eccessiva formazione di ponti incrociati di miosina actina e la disregolazione dello stato “super-relaxed” sono segni distintivi meccanicistici dell’HCM. Mavacamten sposta la miosina in uno stato di risparmio energetico, “super-relaxed”, reclutabile. Nei pazienti con HCM, l’inibizione della miosina con mavacamten riduce l’ostruzione dinamica del tratto di efflusso ventricolare sinistro e migliora le pressioni di riempimento cardiaco.