Asma eosinofilico: dexpramipexolo riduce il numero di eosinofili ematici e nasali secondo i risultati di uno studio di fase 3
Il trattamento con dexpramipexolo ha ridotto i livelli di eosinofili e migliorato il FEV1 negli adulti con asma eosinofilico, senza gravi eventi avversi. Queste le conclusioni di EXHALE, uno studio di fase 3, pubblicato recentemente su The Journal of Allergy and Clinical Immunology, che suffraga il possibile impiego futuro di questa molecola, somministrabile per os, a differenza dei farmaci biologici attualmente disponibili nel trattamento di questa condizione clinica.
Razionale d’impiego di dexpramipexolo nell’asma eosinofilo
Dexpramipexolo è un enantiomero dell’agonista dopaminergico pramipexolo, approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel gennaio 1997. La molecola era stata originariamente studiata per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Tuttavia, la fase III dello studio clinico originale è stata interrotta quando il dexpramipexolo non ha mostrato efficacia nel trattamento della SLA.
L’attenzione dell’azienda responsabile dello sviluppo attuale del farmaco (Areteia Therapeutics) si è concentrata, allora, sul possibile trattamento dei disturbi eosinofili a seguito dell’osservazione, nei pazienti reclutati negli studi sulla SLA, di una riduzione della conta degli eosinofili ematici nell’arco di 3 mesi.
I risultati ottenuti in studi proof-of-concept in pazienti con asma eosinofilo o rinosinusite nasale associata a poliposi, che hanno dimostrato la capacità di dexpramipexolo di ridurre gli eosinofili ematici e tissutali grazie all’inibizione della maturazione degli eosinofili (con un profilo che ricorda il meccanismo d’azione degli inibitori di IL-5 e del suo recettore, attualmente impiegati per trattare l’asma, hanno sollecitato la messa a punto di uno studio di fase 3, lo studio EXHALE-1, che si è proposto di valutare la sicurezza e l’efficacia di dexpramipexolo nel ridurre l’eosinofilia ematica e delle vie aeree respiratorie in pazienti affetti da asma eosinofilico.
Studio EXHALE: disegno e risultati principali
Lo studio EXHALE comprendeva 103 pazienti (età mediana: 44 anni; 73,8% di etnia Caucasica; 52,4% donne) di età compresa tra i 18 e i 74 anni, con asma eosinofilo da moderato a grave e non controllato, in fase 3-5 secondo la classificazione GINA.
I gruppi in studio erano costituiti da: 1) 22 pazienti che assumevano 37,5 mg di dexpramipexolo; 2) 24 pazienti che assumevano 75 mg; 3) 28 pazienti che assumevano 150 mg; 4) 25 pazienti che assumevano placebo, due volte al giorno. Questi pazienti, così randomizzati, sono stati sottoposti per 12 settimane al trattamento assegnato dalla randomizzazione.
Passando ai risultati, i ricercatori hanno riportato riduzioni dei livelli di eosinofili a partire dalla quarta e sesta settimana.
Il rapporto tra la conta assoluta degli eosinofili (AEC), corretta per il placebo, e il valore basale alla settimana 12 si è attestato a:
– 0,23 (IC95%: 0,12-0,43) per una riduzione del 77% nel gruppo trattato con 150 mg di dexpramipexolo
– 0,34 (IC95%: 0,18-0,65) per una riduzione del 66% nel gruppo trattato con 75 mg
– 0,45 (IC95%: 0,23-0,87) per una riduzione del 55% nel gruppo trattato con 37,5 mg
Anche l’analisi log-lineare dose-risposta ha indicato la presenza di una risposta statisticamente significativa. L’AEC è tornata gradualmente ai livelli pre-trattamento alla settimana 20 dopo l’interruzione del trattamento.
Inoltre, nel gruppo trattato 150 mg di dexpramipexolo, si è avuta una riduzione dei basofili del 44% (P = 0,029) in base alla citometria a flusso e del 29% (P = .048) in base al differenziale automatico.
Anche l’eosinofilo perossidasi (EPX) nasale è diminuita nei gruppi di trattamento attivo, con un rapporto mediano pari a 0,11 (intervallo inter quartile [IQR], 0-0,94; P = 0,02) e una riduzione dell’89% per il gruppo trattato con dexpramipexolo 150 mg e un rapporto mediano pari a 0,15 (IQR = 0-0,71; P = 0,021) e una riduzione dell’85% per il gruppo trattato a dosaggio dimezzato.
I ricercatori hanno evidenziato l’esistenza di una correlazione elevata tra il rapporto EPX nasale rispetto al basale e le riduzioni di AEC nel sangue alla 12a settimana.
Per quanto tutti i pazienti trattati con dexpramipexolo 150 mg o 75 mg non abbiano raggiunto la significatività statistica alla settimana 12, i ricercatori hanno sottolineato di aver osservato aumenti di varia entità e significatività della FEV1 pre-broncodilatazione tra i gruppi di studio durante le visite. I miglioramenti di FEV1 si sono mantenuti dopo il trattamento anche alle settimane 16 e 18.
È stata riscontrata, inoltre, l’esistenza di una correlazione tra la variazione di FEV1 pre-broncodilatazione e la variazione di AEC, entrambe rispetto al basale, alla settimana 12, con un coefficiente di correlazione pari a 0,58, tra i gruppi di 75 mg e 150 mg.
Quando i ricercatori hanno classificato tutti i pazienti in un gruppo con una riduzione degli eosinofili pari o superiore al 50% e in un gruppo con una riduzione inferiore al 50% alla settimana 12, il gruppo con la riduzione maggiore ha registrato miglioramenti di entità maggiore di FEV1.
Inoltre, il gruppo trattato con 150 mg di dexpramipexolo ha registrato una variazione di 183 mL (IC95%: 20,3-350), corretta per il placebo, (media su tutte le visite in studio).
Questo gruppo ha anche registrato miglioramenti incrementali, ma non significativi, dei punteggi riportati al test 6-item Asthma Control Questionnaire (ACQ-6), dei punteggi riportati al test dell’Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) e dei valori di FeNO.
Sul fronte della safety, il trattamento con dexpramipexolo è stato definito dai ricercatori sicuro e ben tollerato: 74 dei 76 pazienti trattati (97%) hanno completato la fase di valutazione primaria e non sono stati segnalati eventi avversi gravi o decessi.
Le percentuali di pazienti che hanno manifestato eventi avversi legati al trattamento durante la fase di valutazione primaria e nei 30 giorni successivi sono state del 31,8% nel gruppo trattato con 37,5 mg di dexpramipexolo, del 46,2% nel gruppo trattato con 75 mg, del 42,9% nel gruppo trattato con 150 mg e del 33,3% nel gruppo placebo.
La maggior parte degli eventi avversi nei gruppi di trattamento è stata di entità lieve o moderata, con tre eventi gravi che i ricercatori non hanno ritenuto essere correlati al trattamento. Inoltre, i ricercatori hanno affermato di non ritenere che l’andamento degli eventi avversi specifici sia legato alla dose.
Riassumendo
Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno concluso che il dexpramipexolo ha ridotto significativamente la conta degli eosinofili nel sangue dei pazienti con asma eosinofilo di grado moderato-grave in modo dose-dipendente, con riduzioni significative anche dell’EPX nasale.
I risultati di questo trial sono stati ritenuti incoraggianti dagli autori dello studio: se confermati, potebbero prefigurare, nel prossimo futuro, l’affiancamento ai farmaci biologici già in uso per l’asma eosinofilico di un’alternativa terapeutica per os.
A questo punto, sono necessari studi meglio dimensionati per delineare meglio l’efficacia clinica della molecola nell’asma e il suo profilo di safety durante l’impiego a lungo termine.
Bibliografia
Siddiqui S et al. Safety and Efficacy of Dexpramipexole in Eosinophilic Asthma (EXHALE): A randomized controlled trial. JACI 2023.
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