Lotta all’obesità: si è intensificata la ricerca di nuove molecole sempre più efficaci, che presto potrebbero vedere la luce
Dall’approvazione Fda di semaglutide iniettiva per la gestione cronica del peso nel 2021 negli adulti con obesità o sovrappeso con almeno una condizione correlata al peso, si sono aperte le porte di un mercato multimiliardario e si è intensificata la ricerca di nuove molecole sempre più efficaci, che presto potrebbero vedere la luce.
Semaglutide in alcuni pazienti ha portato a una perdita di peso compresa tra il 15% e il 20% e presto potrebbero essere disponibili altri agenti anti-obesità. Tirzepatide, un duplice agonista dei recettori GLP-1/GIP approvato per il trattamento del diabete di tipo 2 e attualmente in valutazione come trattamento per la gestione cronica del peso, alla dose di 15 mg è stato associato a una perdita di peso del 14,7% a 72 settimane rispetto al placebo nelle persone obese senza diabete.
I recenti dati di fase II hanno mostrato una perdita di peso ancora maggiore con retatrutide, un triplo agonista sperimentale dei recettori GLP-1/GIP/glucagone. Gli adulti obesi che hanno ricevuto la dose più alta del farmaco hanno perso in media il 24,2% del loro peso corporeo dopo 48 settimane rispetto al placebo.
«Siamo a un punto di svolta nella nostra capacità di trattare l’obesità dal punto di vista medico» ha detto in un’intervista Richard Pratley, direttore medico e presidente della Samuel E. Crockett Chair in Diabetes Research presso l’AdventHealth Diabetes Institute. «Fino a poco tempo fa avevamo a disposizione diversi farmaci orali che presentavano diversi problemi, in particolare il fatto di non essere così efficaci. Con le nuove molecole possiamo puntare a raggiungere una perdita di peso di almeno il 10% e stiamo spingendo quell’obiettivo al 20%-25%».
Diversi altri agenti in studio per il trattamento dell’obesità
Attualmente sono oggetto di studio come potenziali trattamenti anti-obesità numerose altre molecole, tra cui agenti combinati e terapie orali.
«Ci sono molti altri agenti in fase di sviluppo per il trattamento dell’obesità all’interno di questa classe» ha detto Ania Jastreboff, professore associato di medicina e pediatria presso la Yale University School of Medicine, direttore della gestione del peso e della prevenzione dell’obesità presso lo Yale Stress Center e condirettore dello Yale Center for Weight Management. «Si tratta di combinazioni di GLP-1 e glucagone, triplici agonisti di recettori ormonali come retatrutide, oltre a peptidi e piccole molecole a somministrazione orale. Questo è un momento davvero emozionante e di trasformazione per il panorama del trattamento dell’obesità».
Survodutide, un agonista del recettore del GLP-1/glucagone, è stato associato a una perdita di peso fino al 18,7% rispetto al placebo a 46 settimane in uno studio di fase II, con la maggior parte dei partecipanti che ha perso più del 15% del proprio peso. Come per altri agonisti del recettore del GLP-1, gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale, come nausea, vomito e diarrea.
Anche le formulazioni orali si mostrano promettenti. Nello studio di fase III OASIS 1, gli adulti con obesità ma senza diabete hanno perso più del 15% del peso dopo 68 settimane con semaglutide orale 50 mg al giorno, una dose significativamente più alta di quella da 14 mg approvata per il diabete di tipo 2. Il maggior dosaggio testato, ha spiegato Jastreboff, aveva lo scopo compensare la degradazione del farmaco da parte degli enzimi digestivi e mantenere una biodisponibilità adeguata.
Secondo i dati di fase II presentati all’American Diabetes Association (ADA), gli adulti con obesità sottoposti al GLP-1 agonista orale sperimentale orforglipron hanno perso dall’8,6% al 12,6% del peso in 26 settimane. La maggior parte degli adulti trattati con dosi giornaliere di almeno 24 mg hanno perso almeno il 10% del peso a 36 settimane, con un calo ponderale vicino al 15% nel gruppo con la dose più alta. Orforglipron, che sta entrando nella fase III, è una piccola molecola non peptidica, quindi non subisce la stessa degradazione e ha una biodisponibilità diversa, ha detto Jastreboff. Il farmaco può competere con i GLP-1 agonisti iniettabili, con il vantaggio della somministrazione orale.
Benefici cardiometabolici oltre alla perdita di peso
I dati attuali sui nuovi trattamenti per l’obesità non supportano una riduzione degli esiti cardiovascolari gravi per le persone senza diabete, ma è quasi certo che saranno disponibili nel prossimo futuro, secondo i ricercatori.
Nel presentare gli esiti cardiometabolici di retatrutide, Jastreboff ha affermato che i partecipanti trattati con la dose da 12 mg hanno ottenuto anche una riduzione media del 40% dei livelli di trigliceridi e una riduzione media del 22% del colesterolo LDL a 48 settimane, oltre alla riduzione dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e della pressione sanguigna.
«Da un punto di vista medico sappiamo che una maggiore perdita di peso è associata a maggiori benefici per la salute» ha affermato Pratley. «Con un calo ponderale del 10% del peso otteniamo miglioramenti nella glicemia, nella pressione sanguigna e nei lipidi. Perdendo peso il paziente ottiene miglioramenti nell’apnea notturna, nella mobilità funzionale e in una serie di aspetti associati all’obesità».
«Quando si tratta di fattori di rischio cardiometabolico, l’entità della perdita di peso determina l’entità della risposta. Una volta superata la soglia di perdita di peso percentuale a due cifre, cominciano a migliorare il fegato grasso, la remissione del diabete di tipo 2 e sicuramente anche l’apnea notturna» ha aggiunto Jamy Ard, professore di epidemiologia e prevenzione e co- direttore del Weight Management Center presso la Wake Forest School of Medicine «Oggi disponiamo di molecole molto più avanzate e più potenti, con dosaggio settimanale, e stiamo valutando più obiettivi terapeutici per la stessa molecola. Questo sta creando effetti terapeutici molto più ampi di quanto avessimo mai immaginato e questi sono i motivi per cui trattiamo l’obesità, per aiutare a mitigare, migliorare e risolvere molte di queste complicanze causate dal grasso corporeo in eccesso».
Trattamenti ma non cure, da assumere a vita
Come ha sottolineato Carel Le Roux, professore di patologia sperimentale presso l’University College di Dublino, questi farmaci devono essere assunti per tutta la vita per mantenere la perdita di peso e questo rappresenterà una sfida sia per i medici che per i pazienti. «Questi sono trattamenti per la malattia dell’obesità, non sono delle cure» ha precisato. «Nel momento in cui interrompiamo la terapia, la malattia recidiva. Questa per noi sarà una sfida, perché i pazienti vogliono iniziare questi trattamenti, ma ci chiediamo in che modo possiamo mantenere questi pazienti in terapia per il resto della loro vita».
Anche se gli ultimi agenti anti-obesità appartengono in gran parte alla stessa classe, i pazienti non rispondono ai farmaci allo stesso modo. Con determinate molecole alcuni soggetti potrebbero non rispondere o perdere poco peso. Secondo Steven Heymsfield, professore nel dipartimento di metabolismo e composizione corporea presso il Pennington Biomedical Research Center presso la Louisiana State University, studi comparativi dimostreranno se le persone rispondono maggiormente a un farmaco rispetto a un altro. Oltre a semaglutide, tirzepatide e ora retatrutide, tutti in uscita nell’arco di circa un anno, ci sono anche altri farmaci in cantiere, come l’anticorpo monoclonale bimagrumab e cagrilintide. Il futuro sarà molto interessante».
Ard spera che il cambiamento del panorama del trattamento dell’obesità possa cambiare il modo in cui le persone vedono l’obesità e le malattie legate all’adiposità. «Spero che quello che vedremo sarà una riduzione dei pregiudizi e dello stigma sul trattamento dell’obesità e una maggiore accettazione da parte del pubblico in generale e degli operatori sanitari del fatto che trattare l’obesità come una malattia è la norma» ha commentato. «Spero che avremo trattamenti su misura che ci permettano di identificare il tipo di obesità di una persona, di identificare il miglior percorso di trattamento per il singolo paziente e di essere in grado di prescrivere un trattamento che riduca al minimo il rischio di effetti collaterali e aumenti i possibili benefici».
Referenze
Chakhtoura M et al. EClinicalMedicine. 2023 Mar 20;58:101882.
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Jastreboff A et al. N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):514-526.
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