Miocardite acuta: secondo lo studio ARAMIS, anakinra, antagonista del recettore di IL-1, non comporta problemi in termini di safety ma non riduce le complicanze di malattia
Sono stati presentati, nel corso di una sessione Hot Line del Congresso ESC, i risultati dello studio francese di fase 2b ARAMIS, ad oggi il più ampio trial clinico randomizzato condotto in pazienti affetti da miocardite acuta. Il trial ha dimostrato che il trattamento di questi pazienti con anakinra, antagonista del recettore di IL-1, non comporta problemi in termini di safety ma non riduce le complicanze di malattia (1).
I presupposti e gli obiettivi dello studio
La miocardite acuta è un’infiammazione del miocardio che può causare danni permanenti al muscolo cardiaco e portare ad infarto miocardico, ictus, insufficienza cardiaca, aritmie e morte. La malattia può manifestarsi in individui di tutte le età, ma è più frequente nei giovani adulti (si stima con una incidenza di 4-14 casi su 100.000 individui/anno) (2), rappresentando una delle frequenti cause di primo ricovero in un’unità di terapia intensiva.
Allo stato attuale non esistono terapie specifiche per questa condizione clinica, e i pazienti vengono generalmente sottoposti in questi casi a trattamento con beta-bloccanti, ACE-inibitori e, qualche volta, steroidi, stando alle indicazioni di una consensus di esperti in seno all’ESC (2).
Anakinra è un antagonista del recettore dell’interleuchina-1 che agisce interferendo sulla via immunitaria innata dell’interleuchina-1β. Il farmaco è da tempo utilizzato con successo nel trattamento di diverse malattie infiammatorie, quali l’artrite reumatoide o le pericarditi ricorrenti, insieme ad un profilo di safety accettabile.
Per quanto anakinra si fosse già dimostrato efficace nella pericardite (3,4), fino ad ora la casistica di eventi di miocardite acuta trattata con successo con questo farmaco era molto limitata (5,6). Di qui la messa a punto di ARAMIS, il più grande studio randomizzato e controllato, di fase 2, ad oggi esistente sulla miocardite acuta, nonché il primo ad aver valutato l’inibizione del pathway immunitario innato dell’interleuchina-1β in questi pazienti con anakinra.
Disegno dello studio
Lo studio è stato finanziato a livello accademico in Francia e realizzato dal gruppo ACTION Coeur (un network che riunisce professionisti, pazienti e pubblico con l’obiettivo di promuovere la conoscenza, l’informazione, la formazione, la prevenzione e la ricerca sulle malattie cardiovascolari).
I ricercatori hanno arruolato nel trial ARAMIS pazienti ospedalizzati e sintomatici con miocardite acuta. La diagnosi di miocardite acuta si basava sulla presenza di sintomi acuti (dolore toracico, dispnea, palpitazioni, shock o morte improvvisa), livelli elevati di troponina cardiaca >1,5 il limite superiore di normalità e mediante risonanza magnetica cardiaca (CMR).
I pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1 ed entro 72 ore dal ricovero, a trattamento con una dose sottocutanea giornaliera di anakinra 100 mg o a trattamento con placebo fino alla dimissione dall’ospedale.
I partecipanti allo studio di entrambi i gruppi erano contemporaneamente sottoposti a trattamento standard con ACE-inibitori e beta-bloccanti.
Endpoint dello studio
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal numero di giorni liberi da complicanze legate alla miocardite (presenza di aritmia ventricolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, dolore toracico necessitante del ricorso ai farmaci o insorgenza di disfunzione ventricolare (definita da una LVEF<50%) dalla randomizzazione a 28 giorni dalla dimissione ospedaliera.
L’endpoint di safety dello studio, invece, era rappresentato dal numero di eventi avversi seri entro 28 giorni dalla dimissione ospedaliera.
Risultati principali
ARAMIS aveva randomizzato inizialmente 120 pazienti. Tre di questi sono stati persi durante lo svolgimento dello studio, per cui l’analisi dei dati (condotta in 6 centri dislocati sul territorio francese) è stata condotta su 117 pazienti. L’età mediana della popolazione era di 28 anni e la maggioranza (~90%) era costituita da uomini. Andando più in dettaglio, la maggior parte dei partecipanti allo studio presentava dolore toracico e innalzamento del tratto ST (65%) in assenza di altre manifestazioni gravi di miocardite. La frazione di eiezione mediana all’ecografia era del 60%, con solo il 10% dei partecipanti con un EF<50%. La durata mediana della terapia in studio è stata di soli 2 giorni (25°, 75° percentile: 1, 3 giorni). C’è stato solo 1 crossover da placebo ad anakinra.
Dall’analisi dei dati è emerso, con riferimento all’endpoint primario, che il numero di giorni liberi da complicanze di miocardite era pari a 30 giorni (30-32) tra i pazienti trattati con anakinra e a 31 giorni (30-32) tra i pazienti trattati con placebo (p=0,168).
Quanto alla safety, la proporzione di pazienti con eventi avversi gravi entro 28 giorni dopo la dimissione è stata del 12,1% (n= 7 pazienti) nel gruppo anakinra e del 10,2% (n= 6 pazienti) nel gruppo placebo, senza alcuna differenza significativa tra i gruppi (OR: 1,21; CI95%: 0,37-3,94).
Da ultimo, sono stati registrati casi di infezione severa post-dimissione ospedaliera a 28 giorni in entrambi i gruppi in studio.
I commenti allo studio
Nel commentare i risultati, il ricercatore principale dello studio ARAMIS, Mathieu Kerneis, MD (Pitié Salpetrière APHP University Hospital, Paris, France) ha affermato: “ARAMIS ha arruolato una popolazione di pazienti con miocarditi acute diagnosticate con CMR, per lo più a basso rischio di complicanze. Un breve ciclo di anakinra non ha aumentato il numero di giorni liberi da complicanze della miocardite. Non è stato riscontrato alcun problema di sicurezza con la somministrazione di anakinra durante la fase acuta della miocardite diagnosticata senza biopsia endomiocardica e, quindi, senza prova dello stato virale”.
Il dr. Kerneis, pur sottolineando la bontà dello studio, non ha sottaciuto alcuni limiti metodologici intrinseci, quali la potenza statistica relativamente bassa (80%), la considerazione nell’endpoint composito di un insieme molto ampio di complicanze concorrenti e la ridotta frequenza di complicanze gravi a causa del basso rischio della popolazione arruolata nel trial.
Per quanto appena detto, dunque, non si può escludere che una dimensione del campione leggermente più ampia e una maggiore durata del trattamento avrebbe portato a conclusioni diverse.
È ragionevole, pertanto, prendere in considerazione la messa a punto di ulteriori studi di maggior durata, con una dimensione del campione di pazienti più ampia e con criteri di selezione diversi, tra cui l’attenzione ai pazienti a rischio più elevato, come quelli con insufficienza cardiaca acuta o shock cardiogeno.
Tali studi sono in corso: ne è un esempio lo studio MYTHS (MYocarditis THerapy With Steroids, in corso nel nostro Paese, sponsorizzato dall’Ospedale Niguarda di Milano e che vede la collaborazione del Ministero della Salute, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dell’Università di Milano Bicocca e della Regione Lombardia.
MYTHS è uno studio randomizzato e controllato multicentrico di fase 3, in singolo cieco, avente l’obiettivo di valutare l’efficacia di pulse endovena di metilprednisolone vs. terapia standard al top del massimo supporto nei pazienti con miocardite acuta.
Da ultimo, poiché le cause della miocardite sono diverse, è possibile che la selezione di pazienti con un profilo eziologico più ristretto potrebbe essere importante per sperimentare un effetto benefico di terapie antinfiammatorie specifiche. La personalizzazione della terapia per la miocardite acuta potrebbe rivelarsi necessaria per ottenere risultati ottimali; questa ipotesi, tuttavia, necessiterà delle dovute conferme in studi futuri.
Bibliografia
1. Kerneys M. ARAMIS – Anakinra versus Placebo in Acute Myocarditis. Hot Line 7 on Monday 28 August at 11:15 to 12:15 CEST in room Amsterdam.
2. Caforio ALP, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013;34:2636-2648.
3. Brucato A et al. Effect of anakinra on recurrent pericarditis among patients with colchicine resistance and corticosteroid dependence: The AIRTRIP randomized clinical trial. JAMA. 2016;316:1906-1912.
4. Cheema AH et al. Efficacy of anakinra in pericarditis: A systematic review. Cureus. 2022;14:e29862
5. Maunier L et al. Anakinra in pediatric acute fulminant myocarditis. Ann Intensive Care. 2022;12:80.