Muvalaplin, inibitore orale della lipoproteina(a) in fase di sperimentazione, è sicuro e in grado di provocare forti riduzioni delle concentrazioni della formazione di colesterolo
Sempre più evidenze hanno suggerito un ruolo causale della lipoproteina(a) (Lp[a]) sia nella malattia cardiovascolare aterosclerotica che nella stenosi aortica. Osservazioni provenienti da studi di coorte e genetici associano direttamente l’aumento dei livelli di Lp(a) all’aumento del rischio di malattia cardiovascolare. Sebbene l’aferesi della Lp(a) possa essere utilizzata per ridurre i livelli di Lp(a) in alcuni pazienti, non esistono agenti farmacologici attualmente approvati per ridurre i livelli di Lp(a).
Negli ultimi anni sono stati sviluppati diversi approcci terapeutici che colpiscono selettivamente la Lp(a) riducendo la sintesi epatica di apolipoproteina(a) (apo[a]). Gli studi iniziali hanno dimostrato che la Lp(a) è stata ridotta di circa l’80% con un oligonucleotide antisenso e fino al 98% con l’interferenza dell’RNA.
Questi agenti sono ora oggetto di ampi studi clinici per valutare l’effetto della riduzione della Lp(a) sugli esiti cardiovascolari. Tuttavia, ognuno di questi approcci prevede terapie iniettabili. Lo sviluppo di un agente orale che riduca in modo specifico la Lp(a) potrebbe fornire un’alternativa terapeutica che potrebbe consentire un uso più ampio.
Un primo studio di Fase I sull’uomo ha dimostrato che muvalaplin, inibitore orale della lipoproteina(a) di Eli Lilly in fase di sperimentazione, è sicuro e in grado di provocare forti riduzioni delle concentrazioni della formazione di colesterolo.
Pubblicato lunedì sulla rivista medica JAMA, lo studio, ha dimostrato che la pillola abbassa i livelli di Lp(a) entro 24 ore dalla prima somministrazione. Le successive dosi di muvalaplin hanno portato a ulteriori riduzioni della Lp(a).
La riduzione della Lp(a) corretta per il placebo ha raggiunto un massimo del 63%-65% nel braccio muvalaplin. Dei 114 partecipanti, oltre il 90% ha raggiunto livelli plasmatici di Lp(a) inferiori a 50 mg/dL. Secondo lo studio JAMA, questi promettenti segnali di efficacia non sono stati accompagnati da preoccupanti segnali di sicurezza. Muvalaplin non ha inoltre alterato in modo significativo i livelli o l’attività del plasminogeno.
“Muvalaplin è il primo agente orale specificamente sviluppato per abbassare i livelli di Lp(a) interrompendone la formazione”, hanno scritto gli autori dello studio, aggiungendo che il candidato farmaco rappresenta anche una nuova opzione terapeutica per colpire la Lp(a).
Il farmaco è entrato nella fase II di valutazione e sta sviluppando la piccola molecola Lp(a) per le malattie cardiovascolari.
Nelle malattie cardiovascolari aterosclerotiche, a volte rimane una probabilità residua di eventi cardiovascolari nonostante la soppressione ottimale dei livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Ciò indica la necessità di considerare altri fattori di rischio e biomarcatori potenzialmente correlati, tra cui la Lp(a).Una variante del colesterolo LDL, la Lp(a), che trasporta una molecola di apolipoproteina(a) legata covalentemente all’apolipoproteina(B).
Secondo i Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie, alti livelli di Lp(a) sono stati collegati a un rischio peggiore di infarto o ictus, in particolare nelle persone con una storia familiare di queste condizioni. La Lp(a) svolge anche un ruolo nel restringimento della valvola aortica.
Come agisce il farmaco e altre terapie in sviluppo
Muvalaplin, un inibitore orale di piccole molecole di Lp(a), agisce interrompendo il legame covalente tra l’apolipoproteina(a) e l’apolipoproteina(B), impedendo così la formazione della molecola completa di Lp(a).
“Questo farmaco cambia le carte in tavola sotto più punti di vista. Non solo abbiamo un’opzione per ridurre una forma elusiva di colesterolo, ma il fatto di poterlo somministrare in una compressa orale significa che sarà più accessibile per i pazienti”, ha dichiarato in un comunicato Stephen Nicholls, direttore del Victorian Heart Institute della Monash University che ha guidato la sperimentazione.
Oltre a muvalaplin, Lilly ha iniziato a lavorare su altre terapie dirette alla Lp(a). Nell’ottobre 2018, l’azienda ha siglato un accordo di collaborazione per la licenza e la ricerca con Dicerna Pharmaceuticals per sviluppare trattamenti basati sull’interferenza dell’RNA per indicazioni cardiometaboliche. Da questa partnership è nato lepodisiran, un candidato siRNA la cui domanda di Investigational New Drug è stata approvata nel maggio 2021.Lepodisiran è attualmente in fase II di sviluppo per il diabete e l’obesità.
Nel giugno 2023, Lilly ha firmato un altro contratto di collaborazione, questa volta con Verve per un programma di editing genico una tantum mirato alla Lp(a).