Un inibitore sperimentale orale dell’aggregazione tau, l’idrometiltionina mesilato (HMTM), ha ridotto un biomarcatore stabilito di neurodegenerazione della malattia di Alzheimer
Il trattamento con un inibitore sperimentale orale dell’aggregazione tau, l’idrometiltionina mesilato (HMTM), ha portato a una riduzione statisticamente significativa di un biomarcatore stabilito di neurodegenerazione della malattia di Alzheimer (AD) nello studio di fase 3 LUCIDITY. I risultati, da un’analisi prespecificata dei biomarcatori del sangue dallo stesso studio LUCIDITY, sono stati presentati ad Amsterdam durante la conferenza internazionale annuale dell’Alzheimer’s Association (AAIC).
Le concentrazioni ematiche di catena leggera del neurofilamento (NfL) hanno mostrato una riduzione del 93% del cambiamento nell’arco di 12 mesi nei partecipanti che hanno ricevuto HMTM alla dose target di 16 mg/die rispetto al gruppo di controllo, riduzione correlata significativamente con un biomarcatore tau (p-tau 181) nel sangue e cambiamenti nei punteggi dei test cognitivi.
«Questo è il primo inibitore dell’aggregazione tau a raggiungere la fase 3 di sviluppo e a produrre risultati come questi« ha osservato Claude Wischik, presidente esecutivo di TauRx Therapeutics, azienda che sta sviluppando il farmaco.
Ridotti i livelli della catena leggera del neurofilamento, marker legato a p-tau 181
«NfL è uno dei biomarcatori meglio studiati nel settore perché va fuori da una serie di disturbi neurodegenerativi. Nell’AD, è correlato alla gravità della malattia e tiene traccia dei danni in corso ai neuroni» ha spiegato Wischik.
L’HMTM orale è stato progettato per ridurre la patologia tau nell’AD e i cambiamenti notati nella concentrazione di NfL da parte di HMTM indicano un «impatto diretto sulla patologia della malattia» ha aggiunto.
Miglioramenti nella cognizione in pochi mesi
I risultati principali dello studio LUCIDITY hanno mostrato un miglioramento della cognizione nell’arco di 18 mesi nei partecipanti con lieve decadimento cognitivo (MCI) causato da AD che sono stati trattati con una dose da 16 mg/die di HMTM. Tuttavia, in modo inatteso, anche i partecipanti al gruppo di controllo che hanno ricevuto una bassa dose di cloruro di metiltioninio (MTC) hanno mostrato un miglioramento cognitivo.
Di conseguenza, HMTM 16 mg/die non è riuscito a raggiungere i suoi due endpoint primari – variazione rispetto al basale sulla Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale (ADAS-Cog11) e all’Alzheimer’s Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL23) – rispetto al gruppo di controllo MTC. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che il trattamento con MTC, che è una variante di HMTM, ha inaspettatamente raggiunto livelli ematici di farmaco attivo al di sopra della soglia necessaria per produrre un effetto clinico.
Per l’analisi dei biomarcatori prespecificati riportata all’AAIC 2023, i livelli plasmatici di NfL al basale e a 12 mesi erano disponibili in 161 dei 185 partecipanti che hanno ricevuto HMTM 16 mg/die, 38 su 48 che hanno ricevuto HMTM 8 mg/die e 136 su 185 che hanno ricevuto MTC 8 mg/settimana.
Le concentrazioni ematiche di NfL hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del 93% del cambiamento nell’arco di 12 mesi nei partecipanti che hanno ricevuto HMTM alla dose di 16 mg/die rispetto al gruppo di controllo (P = 0,0278), ha riferito Wischik.
Inoltre, l’aumento di p-tau 181 su 12 mesi si è «ridotto a zero» con HMTM 16 mg/die e c’era una significativa correlazione tra il cambiamento di NfL e la concentrazione di p-tau 181, ha osservato Wischick. Le riduzioni di NfL sono state significativamente correlate con la variazione di ADAS-Cog11 (P = 0,0038) e del volume dell’intero cervello (P = 0, ,0359) nell’arco di 24 mesi.
I prossimi passi per lo sviluppo clinico del farmaco
Commentando i nuovi dati, Christopher Weber, direttore delle iniziative scientifiche globali presso l’Alzheimer’s Association, ha affermato che i risultati di fase 3 di LUCIDITY «suggeriscono che l’HMTM potrebbe essere una potenziale terapia per rallentare i processi neurodegenerativi nell’Alzheimer».
«L’NfL plasmatico è un biomarcatore interessante che viene utilizzato sempre di più negli studi clinici perché è non invasivo, accessibile e può aiutare a diagnosticare e monitorare la malattia nelle fasi iniziali. Livelli elevati di NfL suggeriscono che i neuroni sono colpiti nel cervello, il che potrebbe indicare la presenza o la progressione della malattia di Alzheimer» ha affermato Weber.
Ha proseguito dichiarando che i dati dei biomarcatori dello studio LUCIDITY sono promettenti. «Tuttavia, a causa della dimensione relativamente piccola del campione, attendiamo ulteriori ricerche e ancora più diversificate sull’HMTM in coorti più grandi per comprendere meglio le prestazioni di questo trattamento e il ruolo della NfL nell’AD» ha aggiunto.
Howard Fillit, direttore esecutivo fondatore dell’Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, ha osservato che attualmente «c’è un grande sforzo nel cercare di affrontare la tau anormale che si rileva nell’AD». I dati dei biomarcatori di LUCIDITY mostrano che HMTM «sembra diminuire notevolmente la quantità di NfL nel plasma e c’è una certa correlazione con i punteggi cognitivi. L’ovvia incognita è se questi cambiamenti nel plasma NfL prediranno il beneficio clinico» ha specificato. «Si tratta di un farmaco orale che ha un buon profilo di sicurezza e il meccanismo d’azione ha senso, ma abbiamo bisogno di vedere i dati clinici» ha aggiunto.
I dati finali a due anni dello studio LUCIDITY dovrebbero essere rilasciati entro la fine del 2023. Nel Regno Unito, TauRx è entrato in un processo di approvazione accelerato per il farmaco e la società ha detto che prevede di chiedere l’approvazione normativa negli Stati Uniti e in Canada nel 2023.
Fonte:
2023 Alzheimer’s Association International Conference (AAIC), Amsterdam