Come può essere classificata la fibromialgia? È una malattia autoimmune oppure è una malattia complessa caratterizzata da dolore nociplastico?
Come può essere classificata la fibromialgia? È una malattia autoimmune oppure è una malattia complessa caratterizzata da dolore nociplastico? Questi punti di domanda sono stati ampliamente discussi in un lavoro pubblicato su Autoimmunity reviews.
La fibromialgia (FM) è una sindrome multifattoriale che comprende non solo dolore diffuso e rigidità, ora riconosciuti come sintomi principali, ma anche numerose altre manifestazioni somatiche, emotive e neuropsichiche.
La mancanza di specifici biomarcatori biologici e strumentali convalidati ha reso la FM una condizione dal significato medico inspiegabile e la sua fisiopatologia rimane controversa e soggetta a dibattito.
L’attuale ipotesi riguardante la patogenesi della FM propone che il suo sviluppo sia influenzato da vari meccanismi, tra cui la predisposizione genetica, eventi di vita stressanti, processi infiammatori e fattori cognitivo-emotivi. Tuttavia, nonostante le approfondite ricerche condotte fino ad oggi, i dati disponibili non forniscono una chiara comprensione della patogenesi della FM.
In questo lavoro in cui sono stati coinvolti grandi esperti internazionali sulla fibromialgia, tra cui anche il prof. Piercarlo Sarzi Puttini, vengono riportati i punti di vista opposti sulla questione se la FM sia una malattia autoimmune, sulla base di dati scientifici riguardanti questa condizione.
Vengono discusse entrambe le prospettive e vengono riportate le prove più recenti sulla fisiopatologia della FM per fornire una comprensione completa di questa complessa sindrome.
La fibromialgia è una malattia autoimmune secondo il prof. Yehuda Shoenfeld
La FM è una condizione clinica caratterizzata da una panoplia di sintomi quali CWS, affaticamento, parestesia, deterioramento cognitivo, disturbi del sonno, perdita di memoria, nonché secchezza della bocca e degli occhi, perdita dell’udito, tachicardia e molti altri.
Nonostante test approfonditi, attualmente non esiste una spiegazione fisiopatologica concepibile per tutti questi disturbi soggettivi. La FM condivide molte caratteristiche cliniche con altre condizioni, tra cui la sindrome da stanchezza cronica (CFS), la sindrome dell’edificio malato, la sindrome post-COVID e molte altre. I pazienti che lamentano queste condizioni cliniche sovrapposte vengono sottoposti a numerosi esami strumentali e ad approfondite analisi del sangue, che spesso danno luogo a quadri clinici nel range di normalità. I pazienti vengono conseguentemente considerati sani e vengono loro prescritti farmaci antidepressivi o antiansiolitici, considerando i sintomi meramente funzionali.
Tra le prove più a sostegno del fatto che la FM può essere una malattia autoimmune vi sono gli anticorpi anti-recettore accoppiato alle proteine G (GPCR) (Ab) e la neuropatia delle piccole fibre (SFN).
Gli anti-GPCR, autoanticorpi diretti contro i recettori del sistema nervoso autonomo, sono stati rilevati nel siero di pazienti con FM e i loro titoli sarebbero correlati ai sintomi clinici. Gli autoanticorpi sono stati riscontrati anche in pazienti con altre condizioni cliniche che si sovrappongono alla FM. Secondo i criteri di Ernst Witebsky e Noel Rose per la diagnosi delle malattie autoimmuni, un trasferimento passivo di questi autoanticorpi dovrebbe indurre tutti i sintomi clinici in modelli sperimentali.
Il trasferimento dell’immunoglobulina G dei pazienti con FM ha portato a tutti i risultati clinici nei topi, compreso lo sviluppo di una NPF (neuropatia delle piccole fibre). Inoltre, i sieri di soggetti affetti da FM in cui sono stati estratti autoanticorpi anti-GPCR, trasferiti ai topi, non hanno comportato lo sviluppo di manifestazioni cliniche.
La NPF è stata riscontrata anche in tutte le condizioni cliniche sovrapposte, inclusa la fibromialgia; e può spiegare molte altre manifestazioni cliniche riportate dai pazienti, vale a dire parestesie, dolore diffuso, grave affaticamento.
Il fatto che la fibromialgia sia una malattia autoimmune indotta da autoanticorpi anti-GPCR ha anche implicazioni cliniche terapeutiche: la plasmaferesi con infusione di IVIG (gammaglobulina endovenosa ad alte dosi) può avere effetti benefici sui soggetti.
Questi effetti benefici sono complementari alla terapia con esercizio progressivo. I risultati positivi sono stati descritti in tutte le condizioni cliniche sovrapposte in cui è possibile rilevare la disautonomia. Gli effetti migliorativi dell’esercizio in queste condizioni derivano dalla stabilizzazione del braccio parasimpatico del sistema nervoso autonomo.
La fibromialgia non è una malattia autoimmune secondo il prof. Daniel Clauw
Affermare che la FM sia una malattia autoimmune è errato.
Fino a poco tempo fa la maggior parte delle ricerche sulla FM erano state eseguite da reumatologi, che generalemente diagnosticano e trattano i disturbi autoimmuni. I reumatologi che studiavano questa condizione, così come i loro colleghi nella pratica, concordavano sul fatto che la FM fosse clinicamente molto diversa dai disordini autoimmuni che vedevano in clinica.
Alla luce del fatto che non vi era alcuna infiammazione identificabile in questi individui, né all’esame né ai test di laboratorio, il nome della condizione fu addirittura formalmente cambiato da fibrosite a fibromialgia negli anni ’70. A questo punto, anche se molti reumatologi non erano certi che la FM fosse una vera malattia, erano abbastanza certi di cosa non fosse: una malattia autoimmune.
Ma negli ultimi 50 anni ci sono stati enormi progressi nella comprensione della FM, e ora è ampiamente studiata da molti gruppi di ricercatori in tutto il mondo. Infatti, diversi anni fa la più prestigiosa organizzazione di ricerca sul dolore a livello mondiale, l’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP), votò formalmente per riconoscere che si erano accumulate prove sufficienti del fatto che la FM era una malattia reale, e coniò il termine dolore nociplastico per descrivere il meccanismo del dolore che è meglio esemplificato dalla FM.
L’attuale comprensione del dolore nociplastico è che il sistema nervoso centrale è la forza trainante dietro questo meccanismo del dolore e che le caratteristiche fenotipiche chiave includono dolore diffuso, affaticamento e disturbi del sonno, della memoria e dell’umore.
Sia nei test sensoriali quantitativi che nel neuroimaging funzionale vi è evidenza di un’amplificazione degli stimoli dolorosi e di stimoli sensoriali non dolorosi (ad esempio luci intense, odori, rumori) e cambiamenti identificati in modo abbastanza coerente nella connettività funzionale che possono essere notati anche negli adolescenti che non hanno dolore nell’immediato ma sviluppano dolore diffuso l’anno successivo.
Ora è riconosciuto che esiste un’infiammazione subclinica identificabile sotto provocazione ex vivo negli stati di dolore nociplastico, ma è molto diversa per intensità e caratteristiche rispetto all’infiammazione osservata nelle malattie autoimmuni. E, cosa più importante, questo tipo di infiammazione apparentemente non viene trattato con successo dai più potenti antinfiammatori e immunosoppressori che comunemente vengono assunti dai pazienti con malattie autoimmuni e comorbilità FM.
E forse la cosa più importante è che nella FM gli indici infiammatori classici sono normali (si sospetta qualcosa di diverso dalla FM quando non lo sono), non c’è evidenza oggettiva di infiammazione all’esame (ad esempio sinovite), non c’è danno tissutale identificabile e nessuna prova di infiammazione o danno tissutale. La FM non presenta nessuno dei classici segni di una malattia autoimmune.
Al contrario, la FM è molto simile a un gran numero di condizioni di dolore cronico sovrapposto (COPC) altamente prevalenti. Oltre alla FM questi includono mal di testa, sindrome dell’intestino irritabile, disturbi temporo-mandibolari, lombalgia e molte altre condizioni dolorose comuni.
Esiste una forte predisposizione familiare allo sviluppo di queste condizioni e gli individui che soffrono di una di queste condizioni spesso soddisfano i criteri per molti. Queste stesse condizioni denominate COPC sono generalmente quelle condizioni dolorose considerate dai più recenti criteri ICD come “dolore primario”. Questa nuova designazione significa che il dolore è considerato il problema primario piuttosto che essere dovuto a qualche altra malattia, ad esempio una vera malattia autoimmune.
Ci sono diversi studi recenti sui roditori che vorrebbero dimostrare che i sieri di individui con FM possono causare iperalgesia o alterazioni del corno dorsale nei roditori, ma è improbabile che questi studi siano utili per determinare se la FM è una malattia autoimmune. Pochissimi disordini autoimmuni riconosciuti possono essere riprodotti negli animali semplicemente somministrando a roditori sieri o plasma di esseri umani affetti da quella malattia, e non esistono modelli animali validi di FM. Alla luce di ciò è difficile vedere come gli studi sugli animali potranno contrastare la schiacciante evidenza clinica/umana che la FM non è una malattia autoimmune.
“Ma per il bene di un dibattito vivace, immaginiamo per un momento che la FM sia una malattia autoimmune. Poi lo sono anche il mal di testa, l’intestino irritabile, la TMD e la lombalgia, perché è ampiamente riconosciuto che la fisiopatologia di queste sindromi dolorose è simile. È sempre più riconosciuto che la malattia coronarica, i disturbi psichiatrici, il diabete di tipo II e i problemi medici più comuni hanno una componente lievemente infiammatoria, ma queste non sono considerate malattie autoimmuni. Non stiamo imbastardendo il termine “autoimmune” se lo usiamo con noncuranza o in modo irriverente per descrivere chiunque abbia qualche infiammazione ovunque?” sottolinea il prof. Daniel Clauw.
Dunque, la FM è una condizione complessa caratterizzata da una sintomatologia eterogenea, che comprende non solo dolore diffuso e rigidità, ora riconosciuti come sintomi principali, ma anche numerose altre manifestazioni somatiche, emotive e neuropsichiche.
Nonostante i notevoli progressi nella comprensione della FM, ci sono ancora discrepanze significative nelle prospettive riguardanti la sua fisiopatologia, in particolare tra il punto di vista neurofisiologico e quello psicosociale, come evidenziato dal dibattito di cui sopra.
In conclusione, i dati disponibili ad oggi non forniscono una chiara comprensione della patogenesi della FM. A causa della complessità della condizione, potrebbe non essere possibile identificare un singolo fattore eziologico, sia esso autoimmune o non autoimmune. Si spera, tuttavia, che nel prossimo futuro si possano identificare diversi sottogruppi di pazienti affetti da FM, in cui uno o più elementi specifici possano predominare.
Daniel Clauw et al.,Is fibromyalgia an autoimmune disorder? Autoimmun Rev. 2023 Aug 25;103424.
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