Nei pazienti affetti da emofilia A e B con inibitori, il trattamento di profilassi degli episodi di sanguinamento con concizumab riduce i tassi di sanguinamento
Nei pazienti affetti da emofilia A e B con inibitori, il trattamento di profilassi degli episodi di sanguinamento con l’anticorpo monoclonale concizumab riduce i tassi di sanguinamento annualizzati rispetto al trattamento al bisogno (on-demand). Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 explorer7 recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine.
Concizumab è un anticorpo monoclonale inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) progettato come trattamento di profilassi per prevenire emorragie prolungate e spontanee mediante somministrazioni sottocute giornaliere nei pazienti con emofilia A e B.
Nei pazienti trattati con concizumab per almeno 32 settimane è stato osservato un tasso mediano di sanguinamento stimato di 1,7 episodi/anno, a fronte di 11,8 episodi/anno in quelli non sottoposti a profilassi per almeno 24 settimane, con una riduzione dell’86% delle emorragie trattate nel primo gruppo (rate ratio [RR] 0,14; IC al 95% 0,07-0,29; P < 0,001).
«Concizumab rappresenta una nuova opzione terapeutica sottocutanea per i pazienti affetti da emofilia A o B con inibitori, che ha la potenzialità di migliorare gli outcome a lungo termine», scrivono Tadashi Matsushita, dell’Ospedale universitario di Nagoya, in Giappone, e i suoi colleghi.
Anche i tassi annualizzati di altri episodi di sanguinamento sono risultati più bassi nel gruppo sottoposto alla profilassi con concizumab rispetto al gruppo trattato on-demand. In particolare, gli episodi di sanguinamento spontanei sono risultati 1,3 contro 9,4 (RR 0,14; IC al 95% 0,06-0,30), quelli delle articolazioni 1,4 contro 9,1 (RR 0,15; IC al 95% 0,07-0,32), mentre quelli a livello delle articolazioni target 0,1 contro 1,1 (RR 0,12; IC al 95% 0,02-0,84). In totale, tutti gli episodi di sanguinamento, sia quelli che hanno richiesto un trattamento sia quelli che non lo hanno richiesto, sono stati 4,4 contro 13,3 (RR 0,33; IC al 95% 0,17-0,64).
Il commento degli esperti
«È incoraggiante il fatto che questo farmaco first-in-class sia efficace nel trattamento dell’emofilia A e B con inibitori», scrivono in un editoriale di accompagnamento H. Marijke van den Berg, della PedNet Hemophilia Research Foundation di Baarn, nei Paesi Bassi, e Alok Srivastava, del Christian Medical College di Vellore, in India. «Vista l’efficacia riportata in entrambi i tipi di emofilia [anche] senza inibitori, concizumab si sta rivelando una terapia interessante per tutti i pazienti affetti da emofilia».
Secondo gli editorialisti, i risultati dello studio rappresentano un passo avanti nella gestione dell’emofilia, tuttavia le implicazioni del riequilibrio dell’emostasi, specialmente in condizioni di stress o infiammazione, non sono ancora ben comprese e meritano ulteriori indagini. Gli esperti proseguono dicendo che servono anche ulteriori dati sulla sicurezza e l’efficacia della terapia nella prima infanzia.
In più, aggiungono, nuove opzioni terapeutiche come concizumab devono essere messe a confronto con le possibilità di cura offerte di recente dalla terapia genica. Tuttavia, gli esperti sottolineano che la durata dei fattori prodotti con la terapia genica deve essere ancora stabilita e «L’ampia gamma di terapie disponibili come concizumab, altri prodotti sostitutivi non dei fattori e una moltitudine di fattori coagulanti giocheranno un ruolo importante nella prevenzione dei sanguinamenti nei pazienti emofilici nel prossimo futuro.
Concizumab ha ottenuto di recente il via libera dell’ente regolatorio canadese, mentre la Food and drug administration (Fda) ha richiesto all’azienda produttrice Novo Nordisk di fornire ulteriori dati sul processo di produzione e sul monitoraggio della dose, a garanzia che la terapia sia somministrata come previsto.
Lo studio explorer7
Lo studio explorer7 (NCT04083781) fa parte del programma di sperimentazione clinica di concizumab, che mira a valutare l’efficacia e la sicurezza dell’anticorpo nei soggetti affetti da emofilia A o B con o senza inibitori. Si tratta di uno studio internazionale, in aperto, costituito da due parti, una randomizzata e una non randomizzata.
Complessivamente, sono stati arruolati nel trial 133 pazienti affetti da emofilia con inibitori, di cui 80 con emofilia A e 53 con emofilia B. Gli inibitori sono presenti nel 30% circa della popolazione di pazienti con emofilia A e nel 3% di quelli con emofilia B.
Nella parte randomizzata dello studio, i pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:2 al braccio non sottoposto a profilassi per almeno 24 settimane (19 pazienti, braccio 1) o al trattamento di profilassi con concizumab per almeno 32 settimane (33 pazienti, braccio 2). I restanti 81 pazienti sono stati assegnati in modo non radnomizzato alla profilassi con concizumab per almeno 24 settimane (bracci 3 e 4 a seconda del regime terapeutico somministrato prima di entrare nello studio).
Il tasso mediano di sanguinamento annualizzato per tutti i pazienti trattati con concizumab (bracci 2, 3 e 4) è risultato pari a zero episodi, mentre si sono registrati 9,8 episodi nel braccio non sottoposto a profilassi.
Ripresa dopo lo stop dell’Fda
Nel marzo 2020 il comitato di sicurezza dell’Fda aveva richiesto di sospendere la somministrazione di concizumab a causa di eventi tromboembolici non fatali segnalati in tre pazienti in terapia con l’anticorpo, tra cui un paziente dello studio explorer7 che ha avuto un infarto renale.
Durante la sospensione, i pazienti del braccio 1 hanno continuato con la terapia on-demand, mentre i pazienti in profilassi con concizumab sono passati a terapie alternative scelte dallo sperimentatore. Dopo 6 mesi di interruzione, lo studio è ripartito e i pazienti che prima della pausa facevano la terapia di profilassi sono stati trattati con una dose di carico di 1,0 mg/kg di concizumab, seguita da 0,2 mg/kg al giorno (potenzialmente aggiustata sulla base della concentrazione plasmatica misurata alla settimana 4).
Le concentrazioni plasmatiche di concizumab sono rimaste stabili nel tempo, hanno riferito gli autori.
Nessun evento tromboembolico dopo la ripresa dello studio
Dopo la ripresa del trattamento con concizumab non sono stati riscontrati eventi tromboembolici.
Gli eventi avversi più frequenti nei pazienti trattati con concizumab durante il periodo in cui i pazienti sono stati considerati esposti al farmaco sono stati artralgia (10%), eritema nel sito di iniezione (7%) e infezione del tratto respiratorio superiore (6%).
Complessivamente, si sono manifestati cinque eventi avversi seri in tre pazienti del braccio 1 e 18 in 14 pazienti trattati con concizumab dei bracci da 1 a 4. Tre pazienti hanno manifestato eventi seri legati al sanguinamento e quattro pazienti eventi seri legati a infezioni.
Bibliografia
T. Matsushita, et al. Phase 3 trial of concizumab in hemophilia with inhibitors. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2216455. Link
H.M. van den Berg, A. Srivastava. Hemostasis — A balancing act. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMe2304535. Link