Tumore del polmone non a piccole cellule avanzato ALK-positivo: con iruplinalkib alti tassi di risposta e progressione ritardata
Il trattamento con il nuovo inibitore di ALK iruplinalkib (WX-0593) è in grado di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto a crizotinib nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ALK-positivo, mai trattati in precedenza con un inibitore tirosin chinasico (TKI) di ALK. A indicarlo sono i dati di un’analisi ad interim predefinita dello studio di fase 3 INSPIRE presentata alla World Conference on Lung Cancer (WCLC), a Singapore.
Con un follow-up mediano di 23,98 mesi (range: 0-36,9) per iruplinalkib e 24,54 mesi (range: 0-33,2) per crizotinib, la mediana di PFS, valutata da un comitato di revisori indipendenti (IRC), è risultata di 27,70 mesi (IC al 95% 26,25-non valutabile [NE]) e 14,62 mesi (IC al 95%, 11,07-16,49), rispettivamente (HR 0,344; IC al 95% 0,226-0,523; P < 0,0001).
Fra i pazienti che già al basale presentavano metastasi al sistema nervoso centrale (SNC), nei 37 trattati con iruplinalkib la PFS è risultata di 21,95 mesi (IC al 95%, 18,23-NE) rispetto a 11,01 mesi (IC al 95%, 7,46-14,72) nei 44 trattati con crizotinib (HR 0,242; IC al 95%, 0,119-0,493; P < 0,0001). Fra i soggetti senza metastasi cerebrali al basale, nei 106 trattati con iruplinalkib si è osservata una PFS mediana di 28,32 mesi (IC al 95% 27,56-NE), a fronte di 16,46 mesi (IC al 95% 12,88-18,43) nei 105 trattati con crizotinib (HR 0,360; IC al 95% 0,236-0,548; P < 0,0001).
Inoltre, nella popolazione Intention-To-Treat, il trattamento con iruplinalkib ha prodotto un ORR valutato dall’IRC pari al 93% (IC al 95% 87,5%-96,6%) contro l’89,3% (IC al 95% 83,1%-93,7%) osservato con crizotinib (P = 0,2694). Il tempo mediano di raggiungimento della risposta obiettiva è risultato di 1,84 mesi sia nel braccio sperimentale (range: 0,5-11,1) sia nel braccio di confronto (range: 0,9-9,1). La durata mediana della risposta (DOR) nei pazienti trattati con iruplinalkib è risultata di 26,78 mesi (IC al 95%, 25,79-NE) rispetto a 12,88 mesi (IC al 95%, 10,97-14,72) in quelli trattati con crizotinib (HR 0,312; IC al 95% 0,215-0,452; P < 0,0001).
«Iruplinalkib può rappresentare una nuova opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ALK-positivo e naïve ai TKI di ALK», ha affermato Runxiang Yang, del Secondo Dipartimento di Oncologia Medica presso lo Yunnan Cancer Hospital in Cina.
Iruplinalkib
Sebbene i TKI di ALK siano approvati e ampiamente utilizzati per il trattamento di prima linea nel tumore del polmone non a piccole cellule avanzato ALK-positivo, dopo alcuni anni di trattamento i pazienti sviluppano inevitabilmente una resistenza a questi farmaci.
Iruplinalkib è un nuovo inibitore orale potente e altamente selettivo delle tirosin chinasi di ALK e ROS1. Studi preclinici hanno suggerito che iruplinalkib e in grado di inibire anche la forma wild-type dell’enzima ALK e può avere un’ampia attività contro mutazioni di resistenza del gene ALK come l’L1196M e la G1202R.
Inoltre, nello studio di fase 2 INTELLECT iruplinalkib ha prodotto un ORR del 69,9% (IC al 95% 61,7%-77,2%) con una mediana della DOR di 14,4 mesi (IC al 95% 13,1-NE) e una mediana di PFS di 19,8 mesi (IC al 95% 14,5-NE) in 146 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo resistente a crizotinib. Questi risultati hanno posto le basi per lo studio INSPIRE. Successivamente, nel giugno 2023, la National Medical Products Association (NMPA) cinese ha approvato iruplinalkib come trattamento per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ALK-positivo, resistente o intollerante a crizotinib.
Lo studio INSPIRE
Lo studio INSPIRE (NCT04632758) è un trial multicentrico e randomizzato, in aperto, che ha coinvolto pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB/IV, con una positività per ALK confermata a livello centrale dalla FISH o da un altro test locale approvato dall’NMPA. I partecipanti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1 e non potevano essere stati precedentemente esposti a un TKI di ALK; inoltre, potevano aver effettuato fino a un precedente regime chemioterapico.
Complessivamente, 292 pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con iruplinalkib alla dose di 180 mg/die (con un periodo iniziale di 7 giorni alla dose di 60 mg/die) oppure crizotinib 250 mg due volte al giorno. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, allo sviluppo di una tossicità inaccettabile o finché non si sono prodotti altri motivi per l’interruzione.
I fattori di stratificazione includevano precedenti regimi chemioterapici (0 vs 1), presenza di metastasi al sistema nervoso centrale al basale (sì vs no) e una precedente radioterapia per metastasi al sistema nervoso centrale (sì vs no).
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dall’IRC secondo i criteri RECIST v1.1, mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS valutata dagli sperimentatori, l’ORR e la DOR valutati dall’IRC e dagli sperimentatori, l’ORR intracranico valutato dall’IRC e dagli sperimentatori, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
Le caratteristiche dei pazienti
L’età mediana in entrambi i bracci era di 55 anni (range: 25-76) e il 50,3% e il 41,6% dei pazienti, rispettivamente, erano maschi. La maggior parte dei partecipanti aveva un performance status ECOG pari a 1 (78,3% nel braccio sperimentale e 73,2% in quello di confronto) e aveva una malattia in stadio IV al momento dell’arruolamento nello studio (89,5% e 94,6%, rispettivamente).
Secondo la valutazione degli sperimentatori, il 25,9% dei pazienti assegnati al braccio iruplinalkib aveva metastasi cerebrali già presenti al basale rispetto al 29,5% di quelli assegnati al braccio crizotinib; inoltre, rispettivamente l’1,4% dei pazienti contro il 2,7% aveva effettuato in precedenza una radioterapia per tali metastasi e il 16,8% dei pazienti in entrambi i bracci aveva fatto in precedenza la chemioterapia.
Tasso di risposta intracranica di oltre il 90% con iruplinalkib
Fra i pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale, negli 11 trattati con iruplinalkib si è osservato un ORR intracranico del 90,9% (IC al 95% 58,7%-99,8%), a fronte del 60% (IC al 95% 32,3%-83,7%) nei 15 trattati con crizotinib, mentre la mediana della DOR intracranica è risultata rispettivamente di 20,14 mesi (IC al 95% 7,33-NE) nel braccio assegnato al TKI sperimentale e 9,26 mesi (IC al 95% 3,71-NE) in quello assegnato a crizotinib.
Fra i pazienti con metastasi cerebrali misurabili o non misurabili al basale, nei 38 trattati con iruplinalkib si è osservato un ORR intracranico del 57,9% (IC al 95% 40,8%-73,7%), mentre nei 39 trattati con crizotinib un ORR intracranico del 25,6% (IC al 95%, 13,0%-42,1%) e la mediana della DOR intracranica è risultata rispettivamente di 23,79 mesi (IC al 95% 9,23-NE) e 9,26 mesi (IC al 95% 3,71-NE).
Al momento del cut-off dei dati, 71 pazienti erano ancora in trattamento con iruplinalkib e 28 stavano ancora assumendo crizotinib. Nei 72 pazienti che hanno interrotto iruplinalkib, il motivo più comune di interruzione è stato la progressione radiologica della malattia (53 pazienti), seguita da intolleranza al farmaco (9 pazienti), ritiro dallo studio (quattro pazienti), decesso (quattro pazienti) e progressione clinica della malattia (due pazienti).
Iruplinalkib ben tollerato
«Iruplinalkib è stato ben tollerato e non sono emersi nuovi segnali relativamente alla sicurezza rispetto a quanto già noto», ha dichiarato Yang.
La durata mediana del trattamento con iruplinalkib è stata di 23,92 mesi contro 12,94 mesi con crizotinib. Effetti avversi correlati al trattamento (TRAE) di qualsiasi grado sono stati riscontrati nel 98,6% dei pazienti trattati con il nuovo TKI e nel 99,3% di quelli assegnati al trattamento con crizotinib, mentre l’incidenza dei TRAE di grado 3 o 4 è risultata rispettivamente del 51,7% e 49,7% e quella dei TRAE gravi rispettivamente del 14% e 10,7%; inoltre, nel braccio crizotinib sono stati segnalati due TRAE fatali.
Nel braccio trattato con iruplinalkib, i pazienti che hanno avuto bisogno di una riduzione della dose a causa di TRAE sono stati il 28% e quelli che hanno avuto TRAE che hanno richiesto l’interruzione del trattamento il 5,6%; questi tassi sono risultati rispettivamente del 32,9% e 4,7% con crizotinib.
Bibliografia
Y. Shi, et al. A randomized, phase III study of iruplinalkib (WX-05923) vs crizotinib in ALK TKI-naïve, locally advanced or metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer (INSPIRE). WCLC 2023; abstract OA03.05.