La metformina può ridurre il rischio di demenza migliorando il controllo del glucosio o attraverso meccanismi non correlati al diabete
La ricerca aveva già evidenziato che la metformina può ridurre il rischio di demenza migliorando il controllo del glucosio o attraverso meccanismi non correlati al diabete e i risultati di un nuovo studio coorte pubblicato sulla rivista Jama Network Open forniscono ulteriori evidenze sul ruolo protettivo del farmaco contro la demenza di nuova insorgenza negli anziani con diabete.
Negli Stati Uniti il diabete di tipo 2 si manifesta in una percentuale crescente di persone con più di 65 anni ed è associato a un aumento del rischio di demenza. Approvata nel 1995, la metformina è stata la terapia di prima linea preferita per il diabete di tipo 2 dal 2006. Il trattamento con metformina riduce l’incidenza delle complicanze del diabete e della mortalità correlata al diabete e per tutte le cause.
Il farmaco può anche ridurre il rischio di demenza migliorando il controllo del glucosio o attraverso meccanismi non correlati al diabete, inclusa la proteina chinasi attivata dall’AMP (che agisce da sensore energetico e può innescare il passaggio da uno stato di anabolismo e accumulo di riserve energetiche a uno stato di catabolismo e produzione di energia) o mediante l’inibizione dell’aromatasi, che può essere associata a una pressione sanguigna più bassa.
Precedenti studi clinici randomizzati hanno scoperto che il trattamento con metformina ha migliorato le capacità cognitive e ridotto il rischio di demenza nelle persone con diabete di tipo 2, ma ciò potrebbe riflettere i benefici cognitivi dell’abbassamento del glucosio indipendentemente dall’agente utilizzato, hanno scritto i ricercatori.
Sospensione della metformina con funzionalità renale normale
Questo nuovo studio ha coinvolto oltre 12mila pazienti che hanno interrotto precocemente la terapia con metformina dal database del sistema sanitario Kaiser Permanente Northern California, definiti come soggetti diabetici che hanno smesso di assumere il farmaco senza una precedente storia di anomalie della funzionalità renale. Il 46,2% del campione era composto da donne con un’età media di 59,4 anni all’inizio della prima prescrizione di metformina. Circa il 63% dei partecipanti era di etnia bianca, il 14,9% ispanico, il 13,4% asiatico e l’8,2% nero.
Questi pazienti sono stati confrontati con più di 29mila utilizzatori di routine, che continuavano il trattamento con metformina all’età in cui il primo gruppo aveva interrotto precocemente la terapia. I due gruppi erano comparabili in termini demografici. Il livello medio di HbA1c al basale era 8 e 7,7 rispettivamente per i soggetti che hanno terminato precocemente il trattamento e per gli utilizzatori di routine. Tutti i pazienti erano nati prima del 1955.
Rischio del 21% superiore di demenza interrompendo la metformina
Rispetto agli utilizzatori abituali di metformina, quanti ne interrompevano precocemente l’assunzione per ragioni diverse dalla disfunzione renale presentavano un rischio maggiore del 21% di sviluppare demenza (HR 1,21), hanno rilevato i ricercatori della Boston University guidati dall’autore senior Sarah Ackley. Questo collegamento era in gran parte indipendente dai cambiamenti dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e dall’uso di insulina.
Questi risultati sono in linea con una precedente metanalisi, che ha rilevato che le persone con diabete in trattamento con metformina avevano un rischio inferiore del 24% di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto ai pazienti non trattati (HR 0,76). Un altro studio del 2020 aveva mostrato una riduzione dell’81% del rischio di demenza incidente negli utilizzatori di metformina più anziani (HR 0,19, P=0,030).
L’analisi di mediazione ha rilevato che il livello di HbA1c o l’uso di insulina hanno contribuito a un’accelerazione della diagnosi di demenza di 0,07 anni un anno dopo la sospensione della metformina, ma non entro 5 anni.
Gli utilizzatori abituali di metformina avevano inoltre meno probabilità di incorrere in malattie cardiovascolari al basale (26,5% vs 33%), ma avevano più facilmente un eGFR basso all’inizio della terapia con metformina (4,6% vs 1,6%).
«Per le persone affette da diabete a rischio particolarmente elevato di demenza, come i portatori del gene APOE4 o quelli con una storia familiare di demenza, può essere particolarmente utile trovare il modo di gestire o mitigare gli effetti avversi gastrointestinali della metformina (per esempio passando a formulazioni a rilascio graduale o assumendo il farmaco con il cibo di sera) anziché sostituirlo con altri agenti, dato che i partecipanti a questo studio hanno continuato ad assumere farmaci antidiabetici dopo la sospensione anticipata del trattamento con metformina» hanno consigliato gli autori.
«La valutazione formale dell’eterogeneità della stima della metformina tra i fattori di rischio noti per la demenza è un’importante estensione del nostro lavoro» hanno commentato i ricercatori. «Quanto scoperto potrebbe avere importanti implicazioni per il trattamento clinico degli adulti con diabete e fornisce ulteriori evidenze del fatto che la metformina è associata a un ridotto rischio di demenza. Considerato il notevole interesse per il riutilizzo dei farmaci contro la demenza, sarebbe necessario un ulteriore lavoro di conferma da estrapolare alle popolazioni prediabetiche o non diabetiche».
Referenze
Zimmerman S et al. Metformin Cessation and Dementia Incidence. JAMA Netw Open. 2023 Oct 2;6(10):e2339723.