La monosomministrazione giornaliera di tacrolimus è stata in grado di ridurre in modo significativo la disfunzione cronica di rigetto del trapianto omologo di polmone
La monosomministrazione giornaliera di tacrolimus è stata in grado di ridurre in modo significativo la disfunzione cronica di rigetto del trapianto omologo di polmone (CLAD). Questo il responso dello studio ScanCLAD, presentato al congresso ERS e, contemporaneamente, pubblicato su The Lancet Respiratory Medicine (1).
Razionale e obiettivi dello studio
La CLAD, come è noto, può portare a peggioramento irreversibile dopo un trapianto, hanno ricordato i ricercatori nella presentazione del lavoro.
La ciclosporina e il tacrolimus sono due inibitori della calcineurina e sono considerati gli immunosoppressori di prima scelta dopo un trapianto di polmone. A questo proposito, i ricercatori hanno ricordato che “…tutti i centri di trapianto polmonare utilizzano, a livello globale, gli inibitori della calcineurina dopo trapianto di polmone; tuttavia, nell’ultimo decennio, si è verificato in tutto il mondo un passaggio dal trattamento con ciclosporina a quello con tacrolimus”, secondo il registro della Società Internazionale per il Trapianto di Cuore e Polmone (ISHLTapens). Ma questo cambiamento è avvenuto “nonostante la mancanza di veri studi proof-of-concept che avessero confermato la superiorità del tacrolimus rispetto alla ciclosporina per quanto riguarda la sopravvivenza a lungo termine dopo il trapianto di polmone”.
Prima di questo studio, la ciclosporina era l’inibitore della calcineurina di scelta in tutti i programmi di trapianto polmonare scandinavi e costituiva l’equipollenza clinica per questo studio”, hanno dichiarato.
Con lo studio ScanCLAD, invece, è stata sondata la capacità di tacrolimus di ridurre in misura superiore a ciclosporina il rigetto di trapianto di polmone.
Disegno dello studio
ScanCLAD ha arruolato 249 pazienti sottoposti a doppio trapianto polmonare de novo e che erano stati sottoposti a trattamento con almeno uno dei due farmaci inibitori di calcineurina dello studio. Dopo la randomizzazione, 125 pazienti erano in trattamento con ciclosporina e 124 con tacrolimus. L’età media dei pazienti era di 55,2 anni, il 45% erano donne e la stragrande maggioranza erano di etnia Caucasica. La maggior parte dei pazienti erano ex fumatori e circa il 30% soffriva di Bpco.
Gli interventi sono stati condotti in cinque centri dislocati in quattro Paesi – Svezia, Norvegia, Finlandia e Danimarca – dall’8 novembre 2016 al 9 settembre 2019. I pazienti sono stati randomizzati a trattamento con ciclosporina o tacrolimus e il follow-up è stato condotto fino a 36 mesi dopo le procedure di trapianto, per concludersi nell’ottobre 2022. I pazienti reclutati sono stati sottoposti anche a broncoscopia di controllo dopo 1, 3 e 12 mesi dal trapianto.
Un numero maggiore di pazienti del gruppo tacrolimus ha richiesto un supporto circolatorio meccanico sotto forma di bypass cardiopolmonare rispetto al gruppo ciclosporina. I ricercatori non hanno riportato alcuna perdita al follow-up. Immediatamente prima dell’intervento, i pazienti erano stati sottoposti a trattamento con 2-3 mg/kg di ciclosporina orale o 0,05-0,1 mg/kg di tacrolimus orale. Tutti i pazienti dello studio, inoltre, erano stati trattati con 1,5 mg/kg di globulina anti-timociti per induzione dopo l’intervento, oltre a mofetil micofenolato orale e corticosteroidi.
Risultati principali
Tra i pazienti sottoposti a doppio trapianto di polmone, la CLAD si è verificata significativamente più spesso tra coloro che erano stati trattati con ciclosporina (incidenza cumulativa: 39%; IC 95%: 31-48) rispetto a quelli trattati con tacrolimus (13%, IC95%: 8-21, P<0,0001) a 36 mesi dall’intervento.
Mentre la sopravvivenza complessiva è risultata simile tra i due gruppi di trattamento, la sopravvivenza all’allotrapianto è stata significativamente migliore nella coorte di tacrolimus (HR: 0,49; IC95%: 0,26-0,91, log-rank P=0,021), in base ai dati dello studio.
Per quanto riguarda la safety, è emersa una frequenza di eventi (AE) leggermente superiori nei pazienti trattati con ciclosporina (1.516 eventi) rispetto a quelli trattati con tacrolimusi (1.459 eventi).
La maggior parte dei pazienti dei due gruppi ha sperimentato almeno un AE (rispettivamente 90% e 87%). Nello specifico, gli AE più frequentemente osservati sono stati rappresentati, in ordine decrescente, dalle infezioni, dall’anemia e dal rigetto acuto.
I ricercatori, inoltre, hanno tenuto anche a sottolineare che il crossover da un inibitore della calcineurina ad un altro si è verificato più spesso nel gruppo dei pazienti randomizzati inizialmente a ciclosporina rispetto a quelli randomizzati inizialmente a tacrolimus (17% contro 2%).
La necessità di ricorrere ad una terapia di soccorso è stata causa del crossover tra i due farmaci in 15 pazienti; di questi, 7 (tutti appartenenti al braccio di trattamento con ciclosporina) son passati a tacrolimus a causa di ripetuti rigetti acuti.
Otto pazienti, invece (7 appartenenti al braccio di trattamento con ciclosporina e uno a quello con tacrolimus) hanno cambiato trattamento a causa degli effetti collaterali.
Commenti allo studio e implicazioni future
Nel commentare i risultati dello studio presentato al congresso, i ricercatori hanno ammesso, tra i limiti metodologici del lavoro, l’assenza del disegno in doppio cieco. Inoltre, “…nonostante l’assenza di differenze nella sopravvivenza complessiva tra i gruppi nella popolazione mITT [modified intention-to-treat] – hanno aggiunto – lo studio ha documentato un tasso più elevato di ritrapianti nel gruppo ciclosporina, che si è tradotto in una peggiore sopravvivenza all’allotrapianto nella popolazione CLAD [per protocollo] ciclosporina. Questo aspetto sarà ulteriormente valutato in uno studio esteso della coorte, che è stato approvato dal comitato di revisione etica ed è tuttora in corso”.
Ciò detto i ricercatori sperano che i risultati incoraggino un cambiamento nella pratica corrente, in quanto lo studio ha chiaramente dimostrato che l’immunosoppressione basata sull’uso di tacrolimus una volta al giorno riduce l’incidenza di CLAD in modo significativo rispetto all’uso di ciclosporina due volte al giorno.
Ciò, concludono, suggerisce di considerare tacrolimus come l’inibitore della calcineurina di prima dopo il trapianto di polmone.
Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro pubblicato su the Lancet Respiratory Medicine e presentato al congresso (2), l’estensore del commento ha osservato che il dosaggio di tacrolimus una volta al giorno utilizzato in ScanCLAD ha introdotto un nuovo elemento nel trattamento post-trapianto.
“Il confronto tra il dosaggio di tacrolimus una volta e due volte al giorno dopo il trapianto di polmone – spiega – è stato finora limitato a studi di farmacocinetica e di sicurezza, che hanno rilevato che entrambe le formulazioni di tacrolimus possono essere mantenute nel range target con tassi simili di eventi avversi. Lo studio più ampio che ha confrontato il dosaggio di tacrolimus una volta rispetto a due volte al giorno nei riceventi di trapianto polmonare ha rilevato che i pazienti avevano minori probabilità di assumere il farmaco in modo irregolare o di saltare le dosi con la formulazione una volta al giorno”.
La monosomministrazione giornaliera di tacrolimus si è dimostrata efficace nei pazienti sottoposti a trapianto di altri organi solidi ed è raccomandata in una linea guida di consenso approvata dall’ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation).
Queste osservazioni sollevano la questione se l’uso reale di tacrolimus una volta al giorno possa portare ad un’immunosoppressione più efficace e, quindi, a tassi più bassi di CLAD e rigetto”.
Bibliografia
1) Dellgren G, et al “Effect of once-per-day tacrolimus versus twice-per-day ciclosporin on 3-year incidence of chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation in Scandinavia (ScanCLAD): a multicentre randomised controlled trial” Lancet Respir Med 2023; DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00293-X.
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2) Combs MP “Once-per-day tacrolimus to reduce chronic lung transplant rejection” Lancet Respir Med 2023; DOI: 10.1016/ S2213-2600(23)00293-X.
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