Olipudasi alfa è in grado di migliorare significativamente la funzione polmonare negli adulti con deficit di sfingomielinasi acida (ASMD)
Nuovi dati presentati a Milano al Congresso ERS hanno dimostrato che olipudasi alfa è in grado di migliorare significativamente la funzione polmonare negli adulti con deficit di sfingomielinasi acida (ASMD), modificando positivamente quattro domini critici della malattia polmonare interstiziale, un disturbo che può portare alla progressiva cicatrizzazione del tessuto polmonare e alla compromissione della capacità respiratoria di un individuo.
Olipudasi alfa è una terapia enzimatica sostitutiva progettata per sostituire la sfingomielinasi acida carente o difettosa. Nel 2022, con l’approvazione in Giappone, olipudasi alfa è diventato la prima e unica terapia approvata per l’ASMD, presto seguita da una serie di approvazioni da parte di altre agenzie regolatorie, tra cui l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e la Food & Drug Administration (FDA) statunitense.
Che cosa è il deficit di sfingomielinasi acida (ASMD)
Definizione
L’ASMD, storicamente nota come malattia di Niemann-Pick di tipo A, A/B e B è una malattia genetica estremamente rara e progressiva, con morbilità e mortalità significative, soprattutto tra i neonati e i bambini.
E’ causata da variazioni autosomiche recessive patogeniche a carico del gene SMPD1.
“L’ASMD, in prarica – ricorda ai nostri microfoni il prof. Maurizio Scarpa (Coordinatore Centro Regionale Malattie Rare, Ospedale Universitario di Udine), co-autore del lavoro presentato al congresso – è una malattia metabolica che rientra nel novero delle 70 malattie lisosomiali che si manifestano quando il deficit di una proteina nel causa l’accumulo di una sostanza che, nel tempo, va a compromettere vari organi dell’organismo”.
Nello specifico, la proteina deficitaria in questi pazienti è rappresentata dall’enzima lisosomiale sfingomielinasi acida; ciò comporta l’accumulo di sfingomielina in diversi organi, che si traduce nello sviluppo di una malattia multisistemica.
L’ASMD consiste in uno spettro di malattia, le cui estremità opposte sono rappresentate dall’ASMD di tipo A e dall’ASMD di tipo B. L’ASMD di tipo A/B è una forma intermedia che comprende vari gradi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC). Molti pazienti pediatrici non sopravvivono all’età adulta.
Segni e sintomi di malattia
I segni e i sintomi della ASMD possono includere ingrossamento della milza e/o del fegato, difficoltà respiratorie, infezioni polmonari, ecchimosi o emorragie insolite, oltre ad altre manifestazioni della malattia.
“Esiste, comunque – ricorda Francesco Bonella (capo del centro per le interstiziopatie polmonari e rare e professore di medicina presso il Ruhrlandklinik University Hospital, Essen, Germania), autore principale dello studio presentato al congresso – una triade caratteristica di segni/sintomi, rappresentata da interstiziopatia polmonare, epatomegalia e splenomegalia, che dovrebbe indurre il sospetto di ASMD, da confermare a livello diagnostico”.
Diagnosi pneumologica
Lo pneumologo – continua Bonella – dopo aver riscontrato la presenza di questa triade clinica, può richiedere una broncoscopia con il lavaggio broncoalveolare e una biopsia. In presenza di determinate caratteristiche evidenziate negli esami citologici e istologici, può, a questo punto, chiedere il test di conferma genetico (presenza di mutazioni recessive a carico del gene SMPD1 oppure un test enzimatico per evidenziare il deficit di sfingomielinasi.
Razionale e obiettivi dell’analisi post-hoc dello studio ASCEND
L’ASMD, per quanto detto sopra, ha manifestazioni polmonari prominenti, dovute all’accumulo di sfingomielina nei macrofagi alveolari, bronchiali e pleurici. Nell’analisi dello studio ASCEND presentata al congresso, i ricercatori hanno valutato l’effetto dell’olupidasi alfa, somministrato per via endovenosa, approvato recentemente in UE e negli Usa per le manifestazioni non neurologiche dell’ASMD, sugli outcome respiratori.
Risultati principali
Lo studio di fase 2/3 ASCEND ha valutato 36 adulti con ASMD, senza malattia neurologica, che hanno ricevuto olipudasi alfa o placebo. Dopo il periodo di analisi primaria, durato 52 settimane, i pazienti hanno continuato fino a due anni nello studio di estensione in aperto per valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di olipudasi alfa.
Nell’analisi post-hoc presentata al congresso, i ricercatori hanno messo a confronto le variazioni osservate ai test di funzione polmonare e relative alla massima capacità all’esercizio ad un anno, rilevate nello studio ASCEND controllato vs. placebo, con quelle rilevate a 2 anni nella fase di estensione in aperto.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che olipudasi alfa ha migliorato significativamente la funzione respiratoria in quattro ambiti critici della malattia polmonare interstiziale, tra cui l’imaging polmonare con misurazione della clearance delle opacità a vetro smerigliato, gli scambi gassosi misurati dalla capacità di diffusione del monossido di carbonio nei polmoni (DLco), la meccanica polmonare misurata dalla capacità vitale forzata (FVC) e infine la capacità di esercizio misurata dal tasso massimo di ossigeno (VO2) utilizzato durante l’esercizio.
Punteggio dell’aspetto a vetro smerigliato nella tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del polmone
• I pazienti che hanno ricevuto olipudasi alfa nell’analisi primaria hanno registrato una riduzione di -0,51 nel valore medio del punteggio HRCT. Di questi, i pazienti che hanno continuato a ricevere olipudasi alfa fino a due anni nello studio di estensione hanno registrato un’ulteriore diminuzione media di -0,04.
Percentuale prevista di DLco
• L’aumento medio della percentuale prevista di DLco è stato del 10,69% per i pazienti che hanno ricevuto olipudasi alfa nell’analisi primaria. Di questi, i pazienti che hanno continuato a ricevere olipudasi alfa fino a due anni nell’estensione in aperto hanno registrato un ulteriore aumento medio del 4,94%.
Percentuale prevista di FVC
• L’aumento medio della percentuale prevista di FVC è stato del 5,78% per i pazienti che hanno ricevuto olipudasi alfa nell’analisi primaria. Di questi, i pazienti che hanno continuato a ricevere olipudasi alfa fino a due anni nello studio di estensione hanno registrato un ulteriore aumento medio dell’1,15%.
Percentuale prevista di VO2
• L’aumento medio della percentuale prevista di VO2 è stato del 4,65% per i pazienti che hanno ricevuto olipudasi alfa nell’analisi primaria. Di questi, i pazienti che hanno continuato a ricevere olipudasi alfa fino a due anni nell’estensione in aperto hanno registrato un ulteriore aumento medio dell’1,81%. Anche i pazienti che sono passati dal placebo a olipudasi alfa dopo il periodo di analisi primaria hanno registrato miglioramenti nel punteggio HRCT, nella percentuale prevista di DLco, nella percentuale prevista di FVC e nella percentuale prevista di VO2.
Complessivamente, quasi tutti gli eventi avversi correlati al trattamento (99%) sono stati lievi o moderati, con un solo evento avverso grave correlato al trattamento, ovvero extrasistoli in un paziente con cardiomiopatia precedentemente documentata. Gli eventi avversi più frequentemente segnalati sono stati cefalea e innalzamento transitorio delle transaminasi (cioè aumento dei livelli degli enzimi epatici). Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
I commenti allo studio
I risultati di questa analisi post-hoc dello studio ASCEND hanno mostrato che olipudasi alfa porta ad un miglioramento significativo della funzione polmonare in pazienti adulti con ASMD.
“Nei pazienti con ASMD – ha spiegato il prof. Bonella alla fine della presentazione del lavoro – la malattia respiratoria si manifesta più comunemente come malattia polmonare interstiziale, che è associata a insufficienza respiratoria e a un rischio di infezione più elevato, contribuendo in modo significativo alla mortalità dei pazienti. Sono stati analizzati i dati per valutare l’effetto di olipudasi alfa sugli outcome respiratori e i nostri risultati hanno dimostrato che il trattamento con olipudasi alfa ha fornito un miglioramento sostenuto e progressivo della funzione polmonare, modificando in modo sostanziale il deterioramento respiratorio affrontando la carenza enzimatica alla base dell’ASMD.”
“Con olipudasi alfa – ha aggiunto Scarpa – siamo finalmente in presenza di una cura efficace per questi pazienti – efficacia che è tanto maggiore quanto più precocemente viene somministrato il farmaco in questione – Di qui l’importanza di una diagnosi precoce, soprattutto ora che abbiamo una cura che può cambiare la storia naturale della malattia e renderla compatibile con la vita o estremamente attenuata”.
Bibliografia
Bonella F et al. Reversal of interstitial lung disease after olipudase alfa enzyme replacement therapy in adults with acid sphingomyelinase deficiency. ERS 2023, Milano.