Nei pazienti con tumore polmonare la SABR o radioterapia stereotassica ablativa associata all’immunoterapia con nivolumab migliora la sopravvivenza libera da eventi
Nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale, naïve al trattamento o con recidiva a livello del parenchima polmonare e linfonodi negativi, la radioterapia stereotassica ablativa (SABR) associata all’immunoterapia con l’anti-PD1 nivolumab sembra migliorare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) rispetto alla sola SABR. Lo suggeriscono i risultati di uno studio di fase 2 appena pubblicato su The Lancet.
La combinazione di SABR e immunoterapia ha ridotto il rischio di eventi a 4 anni del 62% rispetto al solo trattamento radioterapico.
Pertanto, scrivono Joe Y. Chang, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, e i colleghi, la SABR associata all’immunoterapia potrebbe rappresentare una nuova opzione di trattamento rispetto alla sola SABR per questa popolazione di pazienti. Tuttavia, precisano, sono necessari ulteriori dati di conferma che potrebbero arrivare da studi randomizzati di fase 3 su cui gli autori dello studio e altri ricercatori stanno lavorando.
Frequenza di ricadute anche del 40%
«La radioterapia stereotassica ablativa ha rappresentato uno standard di cura per il tumore del polmone non a piccole cellule non operabile in stadio I o II e con linfonodi negativi», ha spiegato Chang in un’intervista. Sebbene (con questo trattamento) il controllo locale nella lesione irradiata sia superiore al 90-95%, la radio non è in grado di controllare efficacemente la successiva evoluzione della malattia e possono comparire recidive sia a livello regionale sia a distanza. La frequenza di una recidiva a livello di un linfonodo regionale, di un altro lobo o a distanza, o di un tumore polmonare secondario, può raggiungere anche il 40% nei pazienti che sopravvivono più di 5 anni.
Nel 2016, gli autori, hanno avviato uno studio di fase 2 per verificare l’ipotesi di un’interazione sinergica tra la SABR e l’immunoterapia, in grado di ridurre la frequenza delle recidive e aumentare il tasso di guarigione nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, anche nei casi di malattia in stadio iniziale.
Lo studio
Lo studio (NCT03110978) è un trial di fase 2, randomizzato, in aperto, in cui si è confrontata la SABR da sola con la SABR combinata con l’immunoterapia, analizzando 141 pazienti trattati in tre ospedali texani.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 alla SABR da sola oppure in associazione a quattro cicli di nivolumab alla dose di 480 mg una volta ogni 4 settimane. La prima dose è stata somministrata nello stesso giorno o entro 36 ore dalla prima frazione della SABR.
Nel trial sono stati arruolati pazienti di età pari o superiore a 18 anni con tumore polmonare non a piccole cellule N0M0 in stadio IA-IB (dimensione del tumore ≤4 cm), IIA (dimensione del tumore ≤5 cm) o IIB (dimensione del tumore >5 cm e ≤7 cm) oppure che avessero una recidiva parenchimale isolata (dimensione del tumore ≤7 cm) dopo trattamento radicale di prima linea.
L’endpoint primario era l’EFS (dove gli eventi erano la recidiva locale, regionale o a distanza, un secondo carcinoma polmonare primario e il decesso) a 4 anni.
L’analisi dei dati è stata condotta nella popolazione Intention-To-Treat (ITT) e nei pazienti che hanno completato la sperimentazione (trattati secondo protocollo).
Riduzione del 62% del rischio di eventi con la combinazione SABR-immunoterapia
Con un follow-up mediano di 33 mesi, il trattamento combinato con la SABR e l’immunoterapia ha prodotto un miglioramento significativo del tasso di EFS a 4 anni rispetto alla sola SABR: 77% contro 53% (nella popolazione trattata secondo protocollo: HR 0,38; IC al 95% 0,19-0,75; P = 0,0056; nella popolazione ITT: HR 0,42; IC al 95% 0,22-0,8; P= 0,0080).
Nell’analisi univariata, inoltre, il trattamento con nivolumab e il sesso femminile sono risultati associati in modo significativo a una EFS più lunga (P < 0,05).
Dati di tollerabilità attesi
Sul fronte della sicurezza, non si sono osservati eventi avversi di grado 3 o superiore correlati alla SABR. Tuttavia, il 15% dei pazienti nel gruppo trattato con la combinazione ha sviluppato eventi avversi di tipo immunologico di grado 3 correlati a nivolumab. Nessuno di questi pazienti ha manifestato polmonite di grado 3 e non sono emerse tossicità di grado 4 o superiore.
Fra i limiti dello studio, gli autori citano le dimensioni ridotte della coorte e il fatto di non essere in doppio cieco o controllato con placebo e di non aver utilizzato una revisione centrale indipendente e in cieco delle immagini radiologiche.
Inoltre, aggiungono Chang e i colleghi, il trial non aveva un’adeguata potenza statistica per valutare l’efficacia del regime combinato SABR più immunoterapia tra i pazienti portatori di mutazioni di EGFR o altri driver oncogenici per i quali esistono terapie target di comprovata efficacia nel setting metastatico.
Le implicazioni dello studio
I risultati dello studio suggeriscono che l’immunoterapia potrebbe essere considerata un’opzione terapeutica per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio iniziale trattati con la SABR con intento curativo.
«I nostri risultati supportano anche il concetto che la radioterapia ablativa è necessaria ad avviare la stimolazione immunitaria mediata dalla radioterapia», ha dichiarato Chang. Secondo l’autore, i risultati aprirebbero le porte a un’ulteriore ottimizzazione dell’immunoterapia combinata con la radioterapia nel tumore del polmone non a piccole cellule sia in stadio iniziale sia metastatico.
Secondo l’autore, negli studi futuri si dovranno valutare anche l’impatto dell’espressione di PD-L1 e la profilazione molecolare, con la ricerca di mutazioni di EGFR e ALK ‘aggredibili’ con terapie target. Nel frattempo, il gruppo di Chang sta lavorando per cercare di identificare quali pazienti nella popolazione in esame potranno beneficiare maggiormente dell’immunoterapia aggiuntiva e quali potrebbero, invece, non averne bisogno.
«Nel complesso, lo studio rappresenta una pietra miliare nella ricerca di terapie efficaci e sicure per i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio precoce e recidiva locale isolata», scrive Eric Brooks, dell’Università della Florida, in un editoriale di accompagnamento. Secondo l’esperto, le limitazioni dello studio sono motivo di riflessione, ma i risultati ottenuti si aggiungono alle evidenze consolidate, fornendo nuove informazioni sull’immunità antitumorale nel cancro del polmone.
Bibliografia
J.Y. Chang, et al. Stereotactic ablative radiotherapy with or without immunotherapy for early-stage or isolated lung parenchymal recurrent node-negative non-small-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2023; doi:10.1016/S0140-6736(23)01384-3. Link
E.D. Brooks. Safe and effective systemic therapy for early-stage non-small-cell lung cancer. Lancet 2023; doi:10.1016/S0140-6736(23)01464-2. Link