Fibrosi cistica: dopo la scoperta del gene CFTR si può curare il difetto di base nella maggior parte dei bambini e degli adulti affetti dalla malattia
Dopo la scoperta del gene CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) nel 1989 e la successiva identificazione delle varie anomalie proteiche CFTR che ne derivano, si è avuta una vera e propria rivoluzione nella gestione della fibrosi cistica (FC). Grazie alla traduzione dei principi scientifici dalla teoria alla pratica, ora siamo in grado di potenzialmente curare il difetto di base nella maggior parte dei bambini e degli adulti affetti dalla malattia.
Di questo cambio di paradigma e delle domande ancora senza risposta riguardo l’impiego di questi farmaci nella pratica clinica ha parlato il prof. Paul Robinson (Department of Respiratory Medicine, Queensland Children’s Hospital, Brisbane, QLD, Australia) nel corso di una sessione dedicata al recente congresso ERS. Gli argomenti della presentazione sono stati declinati in forma più estesa all’interno di una review su the Lancet Respiratory Medicine.
In questo breve resoconto della relazione da lui presentata al congresso abbiamo focalizzato l’attenzione sulla storia dello sviluppo dei modulatori della proteina CFTR, con alcuni cenni ai trial di fase 3 che hanno portato all’approvazione dei modulatori di questa proteina attualmente disponibili; su quanto abbiamo imparato e dobbiamo ancora imparare dalla valutazione sulla safety e l’efficacia di questi farmaci al di là delle misure limitate e a breve termine dei trial, prendendo in esame il loro impiego in alcune popolazioni poco studiate di pazienti con malattia polmonare avanzata, post-trapiantati o che desiderano avere figli.
Inoltre, abbiamo voluto rendere conto di quanto emerso dalla relazione al congresso relativamente all’impiego di alcune misure di outcome alternative per valutare l’efficacia di questi farmaci in pazienti con malattia polmonare lieve.
Cenni sulla fibrosi cistica e la proteina CFTR
La fibrosi cistica è una malattia monogenica causata da varianti patogeniche del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Dal punto di vista clinico, la malattia tende a colpire diversi organi e colpisce almeno 100.000 persone a livello globale.
Per la maggior parte degli oltre 80 anni trascorsi dalla descrizione clinica della FC, i trattamenti si sono concentrati sull’attenuazione dei segni e dei sintomi della malattia, in particolare quelli associati all’insufficienza pancreatica e alla progressiva distruzione delle vie aeree causata dalla fibrosi cistica (CFTR) sulla superficie apicale delle cellule epiteliali del tratto respiratorio e gastrointestinale.
L’identificazione del gene CFTR ha facilitato la delineazione della disfunzione della proteina CFTR causata da varianti del gene CFTR e ha permesso ai ricercatori di concentrare gli sforzi della terapia in termini di miglioramento di questa disfunzione.
La proteina CFTR è, fisiologicamente parlando, un canale ionico che trasporta ioni cloruro e bicarbonato. Sono state identificate 2.000 varianti del gene codificante la proteina CFTR; di queste varianti, 700 sono causa di disfunzione della proteina. Quella più comune è la variazione F508del, responsabile del “misfolding” della proteina CFTR che tende a degradarsi prima di raggiungere la membrana cellulare.
Un’altra variazione del gene CFTR è quella nota con la sigla G551D: in questo caso la proteina è presente sulla membrana cellulare, ma il canale ionico derivante dalla sintesi del gene alterato è chiuso e non consente il normale trasporto di anioni.
Cenni sullo sviluppo dei modulatori della proteina CFTR
I modulatori della CFTR sono una classe di farmaci somministrati per via orale sviluppati per agire sulle disfunzioni a carico della proteina CFTR. Tutti i modulatori CFTR attualmente disponibili sono stati identificati attraverso il processo di high-throughput screening (HTS), mediante cui sono stati valutati composti simili a farmaci chimicamente diversi per la loro capacità di migliorare la funzione canale della proteina CFTR.
Monoterapia con ivacaftor
Il primo composto identificato come idoneo a passare dalla fase preclinica alla fase clinica è stato ivacaftor, un potenziatore di CFTR che potrebbe migliorare la funzione delle proteine CFTR presenti nella membrana apicale delle cellule epiteliali delle ghiandole sudoripare e salivari, delle vie respiratorie, del tratto gastrointestinale e riproduttivo.
Gli studi in vitro condotti con ivacaftor hanno dimostrato che il farmaco migliora il trasporto di cloruro mediato da CFTR aumentando la probabilità di apertura della proteina CFTR attivata presente sulla membrana cellulare, con un conseguente aumento del volume di fluido apicale e della frequenza dei battiti ciliari.
Tali risultati hanno suffragato l’ipotesi che i farmaci volti ad aumentare la funzione di CFTR possano migliorare i processi fisiologici a valle che causano la malattia polmonare legata alla fibrosi cistica.
Quanto alla clinica, focalizzando l’attenzione sul programma di studi clinici sull’impiego di ivacaftor in pazienti con FC portatori di almeno una copia della variante G551D hanno documentato un incremento assoluto di 10,4 punti percentuali della percentuale predetta di FEV1 (ppFEV1), insieme ad una riduzione del 55% del tasso di esacerbazioni polmonari e ad un aumento del peso corporeo di 3,1 kg nei pazienti in trattamento con il farmaco.
Per quanto l’approvazione iniziale di ivacaftor avesse una platea di potenziali utenti pari al 4% dei pazienti con FC, il suo sviluppo ha rappresentato un volano per il successivo sviluppo di nuovi modulatori della proteina CFTR.
Dalla monoterapia alla terapia doppia
Il mancato beneficio clinico di ivacaftor in pazienti con omozigosi F508del, in parte atteso, ha sollecitato la ricerca ad andare avanti. Di qui la scoperta di agenti correttori, in grado di migliorare in modo adeguato le disfunzioni a carico della proteina CFTR determinate da varianti responsabili dello sviluppo di forme immature della proteina. In pratica, i farmaci correttori consentirebbero la sintesi di quantità sufficienti di proteine CFTR mature, trasportate, mediante trafficking cellulare, sulla superficie cellulare.
In vitro, la combinazione del potenziatore CFTR ivacaftor con il correttore CFTR lumacaftor ha migliorato la funzione CFTR nelle cellule F508del omozigoti, anche se in misura minore rispetto al miglioramento conferito da ivacaftor nelle cellule G551D.
Coerentemente con questo minore grado di correzione della proteina CFTR in vitro, due studi di fase 3 condotti con la combinazione lumacaftor-ivacaftor hanno documentato miglioramenti modesti della funzione polmonare e delle esacerbazioni polmonari nelle persone con fibrosi cistica omozigoti per la variante F508del.
Anche se molte interazioni farmaco-farmaco ed alcuni effetti collaterali hanno condizionato l’impiego clinico di lumacaftor-ivacaftor, lo sviluppo di questa terapia di combinazione (farmaco potenziatore+farmaco correttore) ha comunque rappresentato un altro importante passo in avanti nella terapia della fibrosi cistica, perché ha dimostrato la fattibilità di modulare anomalie proteiche più complesse in un ampio gruppo di persone affette da fibrosi cistica (circa il 50% delle persone con malattia in alcuni paesi).
Successivamente, tezacaftor – un correttore CFTR con un’efficacia in vitro simile a quella del lumacaftor, insieme ad ivacaftor ha migliorato, sia pure in misura modesta, la funzione polmonare e il tasso di esacerbazione polmonare in uno studio clinico di fase 2 in pazienti con FC omozigoti per F508del o eterozigoti per F508del e G551D.
Questi risultati di modesta efficacia sono stati confermati in uno studio di fase 2 su persone con fibrosi cistica omozigoti per F508del e modesti risultati di efficacia sono stati confermati in studi di fase 3. In particolare, la sicurezza e la tollerabilità del trattamento e i profili di interazione farmacologica per tezacaftor-ivacaftor sono stati migliori a quelli riportati per lumacaftor-ivacaftor. Quindi, tezacaftor-ivacaftor ha fornito la base per il successivo sviluppo della terapia triplice.
Terapia triplice
Quattro correttori CFTR di nuova generazione, in combinazione con tezacaftor e ivacaftor, hanno aumentato i livelli di proteina CFTR matura nelle cellule epiteliali bronchiali di pazienti omozigoti F508del o eterozigoti F508del e una variante a funzione minima (un gruppo che era ancora non ammissibile alla terapia con modulatori CFTR in quella fase) a livelli superiori a quelli osservati per ivacaftor nelle cellule G551D, fornendo così un razionale molecolare e biologico per studiare la tripla terapia combinata in vivo.
Ad oggi, elexacaftor, in combinazione con tezacaftor e ivacaftor, è la terapia triplice che è stata sottoposta per l’approvazione da parte degli enti regolatori in seguito alla valutazione di studi di fase 3 in cui i pazienti affetti da fibrosi cistica che presentavano anche un solo allele F508del hanno registrato un netto miglioramento della funzione polmonare, dell’indice di massa corporea e delle esacerbazioni polmonari.
Analogamente all’ivacaftor, in alcuni pazienti con fibrosi cistica e la variante G551D è stata documentata la riduzione dei livelli di cloro nel sudore al di sotto della soglia diagnostica.
Oltre il FEV1: misure di outcome in presenza di malattia polmonare in età precoce
Gli studi clinici sull’impiego dei modulatori di CFTR in età pediatrica sono stati condotti, prevalentemente, in bambini in età scolare. Ciò ha permesso l’estensione dell’approvazione di questi modulatori anche nei bambini più piccoli.
Dato che la misurazione degli outcome polmonari nei bimbi piccoli è difficoltosa, la ricerca ha cominciato a concentrarsi sull’identificazione di misure di outcome extrapolmonari.
Tuttavia, per prevedere in modo più accurato la sopravvivenza, che è noto essere correlata con la funzionalità polmonare nella FC, è necessario disporre di misure sensibili della funzione polmonare anche nei trial clinici pediatrici sui modulatori della proteina CFTR.
Grazie alla ricerca si è compreso che è possibile rilevare la malattia polmonare associata alla fibrosi cistica già in età prescolare: stando ad alcuni studi, una proporzione di bambini in età prescolare compresa tra il 50% e il 70% presenta anomalie rilevabili nella miscelazione dei gas respiratori, come rilevato da un washout del respiro multiplo, un test in cui il parametro più comunemente riportato, l’indice di clearance polmonare (LCI), riflette l’efficienza dei polmoni nell’eliminazione di un gas tracciante durante la respirazione a volume corrente.
L’importanza clinica di questi cambiamenti precoci è stata evidenziata dalla loro elevata capacità predittiva del successivo decorso della malattia ed è stata alla base dell’impiego di LCI come misura di outcome primario nei trial clinici pediatrici.
Un approccio simile è stato utilizzato per sviluppare e integrare nella valutazione dei pazienti metodi sensibili basati sulla diagnostica per immagini, come la TC e RM. E’ stato osservato, infatti, che i modulatori della proteina CFTR, iniziati in età avanzata, migliorano alcuni ma non tutti gli outcome della malattia polmonare strutturale, a sottolineare ulteriormente l’importanza di valutare la malattia strutturale quando si valuta l’efficacia del trattamento in età più precoce.
Importanza degli studi post-approvazione e dei registri
Come è noto, gli studi registrativi di fase 3 sono fondamentali per determinare l’efficacia e la sicurezza di un dato farmaco nel breve termine ma sono molto rigidi, essendo condotti su popolazioni specifiche e ben caratterizzate, utilizzando misure di outcome necessarie per la registrazione dei farmaci agli enti regolatori.
Questi studi, inoltre, escludono, di solito le persone in gravidanza o in allattamento o che hanno subito un trapianto d’organo e quindi, sostanzialmente, non intercettano tutta la popolazione di pazienti affetti da fibrosi cistica che si incontrano nella pratica clinica reale. Per queste ragioni, gli studi osservazionali multicentrici post-approvazione diventano essenziali per comprendere le possibilità di un impiego più ampio e più a lungo termine delle nuove terapie.
Dati molto interessanti sull’effetto dei farmaci modulatori della proteina CFTR sulle manifestazioni polmonari e non polmonari della fibrosi cistica provengono proprio da studi osservazionali post-approvazione. Solo per fare alcuni esempi: le infezioni, le bronchiettasie e l’insufficienza respiratoria migliorano con tutti i modulatori della CFTR attualmente disponibili e in uso. Non solo: l’insufficienza pancreatica esocrina, la pancreatite e il diabete associato a fibrosi cistica potrebbero essere soggette a miglioramento se il trattamento con questi farmaci viene iniziato nella prima infanzia.
Più numerose ancora le documentazioni di efficacia della terapia tripla elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor: il suo impiego, infatti, è risultato associato ad un miglioramento della rinosinusite cronica associata a poliposi nasale, a infezioni da microorganismi MDR, a subfertilità o a incontinenza urinaria.
I benefici estesi derivanti dall’impiego dei farmaci modulatori della proteina CFTR, osservabili nella maggioranza dei pazienti eleggibili al trattamento piuttosto che nelle popolazioni selezionate incluse nei bracci in aperto dei trial clinici di fase 3 possono essere valutati anche nei registri pazienti.
Studi osservazionali in pazienti esclusi dai trial di fase 3
Essendo ormai acclarato che la maggior parte degli studi post-approvazione ha esaminato o esaminerà gli outcome di salute legati alla fibrosi cistica in un’ampia gamma di sistemi d’organo, va anche ricordato che due di questi stanno valutando in modo prospettico gli outcome in gravidanza, durante l’allattamento e in concomitanza con il desiderio di genitorialità.
Questi studi sono importanti perché, sebbene molte complicanze non polmonari della fibrosi cistica colpiscano solo un sottogruppo di persone affette dalla malattia, la salute riproduttiva sarà un aspetto da tenere in considerazione per tutte le persone con fibrosi cistica che raggiungono la pubertà.
Nell’era dei premodulatori, circa 200-300 donne l’anno con fibrosi cistica negli USA e 50-60 persone l’anno con fibrosi cistica nel Regno Unito hanno portato avanti una gravidanza. Forse influenzate sia dal miglioramento dello stato di salute e da una prognosi migliore, sia dall’aumento della fertilità conferito dalla terapia tripla – in contrasto con i tassi di gravidanza nella popolazione generale – sono state registrate, solo nel 2021, 675 gravidanze negli Usa e 103 nel Regno Unito in seguito all’approvazione della terapia tripla elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor.
Lo studio MAYFLOWERS (Maternal and Fetal Outcomes in the Era of Modulators) sta arruolando prospetticamente persone in gravidanza con fibrosi cistica, sia in trattamento con modulatori che senza, e sta seguendo gli outcome di salute delle partecipanti e dei loro neonati fino a 2 anni dall’inizio della gravidanza. I sottostudi MAYFLOWERS forniranno dati importanti sull’escursione del glucosio durante la gravidanza e sulla farmacocinetica dei modulatori della CFTR nelle madri e nei neonati, e amplieranno i risultati di indagini retrospettive condotte in precedenza e incentrate sulla sicurezza d’impiego di questi farmaci durante la gravidanza e l’allattamento.
Uno, invece, degli obiettivi dello studio Health Outcomes of Parents con FC (HOPe CF) sarà quello di valutare in modo prospettico l’effetto della genitorialità sulle persone affette da fibrosi cistica nell’era dell’uso diffuso della terapia tripla elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor.
Un’altra categoria di pazienti con FC esclusa dai trial clinici di fase 3 sull’impiego dei modulatori di CFTR è rappresentata dai pazienti con malattia polmonare severa (ppFEV1 <40%).
Uno studio che ha utilizzato la terapia tripla elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor in pazienti di età pari o superiore 12 anni ha dimostrato che anche la malattia severa presenta una componente reversibile, con l’osservazione di una riduzione del ricorso al trapianto polmonare.
Eleggibilità e problemi di accesso ai modulatori della proteina CFTR
Ancora oggi, nonostante i progressi della terapia, vi sono alcune popolazioni che non traggono o non possono trarre beneficio dal trattamento con modulatori della proteina CFTR. Tra questi annoveriamo: 1) pazienti con FC portatori di varianti geniche del gene CFTR che non rispondono ai modulatori attualmente disponibili; 2) pazienti con FC portatori di varianti geniche del gene CFTR incluse solo nella registrazione di questi farmaci modulatori negli Usa, ma non in altri Paesi; pazienti portatori di varianti geniche del gene CFTR incluse solo nella registrazione di questi farmaci modulatori negli Usa o a livello Ue; pazienti con FC che potrebbero trarre beneficio da questi farmaci ma che non hanno accesso agli stessi a causa dei costi elevati e, last but not least, pazienti che sono intolleranti a questi farmaci.
In tutti questi casi, è auspicabile l’impegno congiunto della ricerca, della comunità medica e di tutti gli stakeholder coinvolti nella politica sanitaria per raggiungere l’equità nelle cure per la fibrosi cistica aumentando l’eleggibilità e la disponibilità di dei modulatori CFTR, di modo che nessun paziente venga lasciato indietro.
In conclusione
Lo sviluppo di terapie modulatrici della CFTR altamente efficaci ha indubbiamente cambiato il paradigma di cura nella FC. Gli effetti marcati a breve termine sulla funzione polmonare, sul peso e sulle esacerbazioni polmonari si traducono in benefici sostanziali per la sopravvivenza dei pazienti.
Ciò detto, è importante il monitoraggio degli effetti a lungo termine sulle manifestazioni multiorgano della fibrosi cistica nei bambini più grandi e negli adulti, reso possibile attraverso gli studi osservazionali a lungo termine, come pure la messa a punto di studi accuratamente progettati che valutino sia la sicurezza che l’efficacia del trattamento con questi farmaci nella prima infanzia, per poter giustificare l’età in cui queste terapie possono essere iniziate.
Da ultimo è auspicabile, nei pazienti non eleggibili a queste terapie per i motivi indicati sopra, nuovi approcci alla somministrazione e alla diffusione delle stesse, per colmare il crescente divario in termini di risultati di salute tra le persone con fibrosi cistica trattate con e le persone con fibrosi cistica non trattate.
Bibliografia
Taylor-Cousar JL et al. CFTR modulator therapy: transforming the landscape of clinical care in cystic fibrosis. Lancet Respiratory Medicine, 2023
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