L’introduzione dell’immunoterapia ha segnato un punto di svolta nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule: consenso di un Delphi Panel
Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), o microcitoma, è un carcinoma neuroendocrino che rappresenta circa il 15% dei casi di cancro ai polmoni. Il SCLC è caratterizzato da una prognosi estremamente negativa, con un periodo complessivo di sopravvivenza di 2-4 mesi per i pazienti che non ricevono trattamenti attivi1,2. Per decenni, la terapia sistemica migliore disponibile è stata la chemioterapia con doppio platino, che combinava cisplatino o carboplatino con etoposide o irinotecan1.
Negli anni, il potenziale ruolo terapeutico degli inibitori dei checkpoint immunitari è stato ampiamente studiato, dimostrando di avere attività terapeutica e di migliorare le prospettive cliniche, soprattutto quando somministrati in combinazione con la chemioterapia di prima linea3-5.
In particolare, la combinazione di atezolizumab con platino ed etoposide è risultata superiore rispetto alla sola chemioterapia nel trial randomizzato di fase III IMpower133, che nel 2019 ha condotto all’approvazione da parte della FDA (Food and Drug Administration) e dell’EMA (European Medicines Agency) di atezolizumab in combinazione con carboplatin ed etoposide come trattamento di prima linea per i pazienti con SCLC in stadio avanzato (ES-SCLC)5-7. Nel luglio 2020 l’Agenzia Italiana del Farmaco ne ha autorizzato la rimborsabilità8.
L’importanza di questa nuova opzione terapeutica è stata confermata anche in setting di pazienti più vicini a quelli osservati nella pratica clinica (MAURIS, clinical trial identification NCT04028050; IMfirst clinical trial identification NCT04712903; CLINATEZO clinical trial identification NCT04920981) e ulteriormente avvalorata dalla disponibilità di un dato di sopravvivenza a 5 anni del 12% per un gruppo di pazienti osservato nello studio di estensione IMbrella A (clinical trial identification NCT03148418)9-11.
In attesa della disponibilità di nuovi dati da studi clinici, gli approcci basati sul consenso possono svolgere un ruolo importante nell’ottenere definizioni condivise utili per la pratica quotidiana e l’ottimizzazione della gestione dei pazienti affetti da microcitoma. A questo scopo, un gruppo di lavoro composto da 15 membri, tra cui oncologi medici, oncologi radioterapisti e patologi, tutti con un’ampia esperienza nella gestione dei pazienti affetti da ES-SCLC, ha identificato sei aree di interesse legate alla gestione dei pazienti con ES-SCLC e ha sviluppato un elenco di 32 statement basati sia sulla letteratura scientifica disponibile che sulla loro vasta esperienza clinica personale. Questi statement sono stati sottoposti a una valutazione da parte di un panel Delphi composto da 47 esperti al fine di valutarne il grado di consenso.
Delphi Panel e raccomandazioni per la gestione dei pazienti con ES-SCLC
In attesa di nuovi dati derivati da studi clinici, un approccio di valutazione del consenso tra un gruppo interdisciplinare può rappresentare uno strumento utile per aiutare gli oncologi a migliorare la gestione dei pazienti con ES-SCLC sottoposti a trattamento immunoterapico12. Nell’ambito del presente progetto, su 32 statement inizialmente formulati, è stato raggiunto il consenso per 26 raccomandazioni riguardanti la gestione dei pazienti con ES-SCLC.
Qui di seguito riportiamo le raccomandazioni formulate per ciascuna delle sei aree d’interesse:
AREA 1: Gestione e ottimizzazione del processo diagnostico e terapeutico per i pazienti con ES-SCLC
• Si è riportato un alto grado di accordo sulla necessità di un percorso dedicato e rapido dopo la diagnosi cito/istologica di ES-SCLC, utile per l’avvio di una terapia medica oncologica specifica.
• L’intero panel è stato d’accordo sull’importanza del coinvolgimento precoce di un team multidisciplinare in ogni centro e ha anche sottolineato l’importanza della disponibilità dei referti finali della riunione multidisciplinare, che dovrebbero essere accessibili in modo sistematico.
AREA 2: Diagnosi
• La maggior parte degli esperti ha riconosciuto che la diagnosi di ES-SCLC dovrebbe preferibilmente essere eseguita mediante esame istologico e non citologico (da tenere in considerazione la necessità di iniziare il trattamento medico il prima possibile).
• In caso di sospetto clinico/radiologico di SCLC, la determinazione dell’adeguatezza del campionamento cito/istologico dovrebbe essere eseguita estemporaneamente; la stadiazione del SCLC dovrebbe essere eseguita mediante tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto come esame di base, compresa una PET in caso di dubbi per l’evidenza di malattia estesa.
• Con l’introduzione dell’immunoterapia nel panorama terapeutico, la rilevazione immunoistochimica di uno dei biomarcatori predittivi più importanti, PD-L1, è diventata fondamentale specialmente nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Secondo gli esperti, valutare il livello di PD-L1 non è necessario per i pazienti con SCLC sulla base dello stato regolatorio attuale.
• Recenti studi genomici hanno rivelato sottotipi di SCLC basati sull’espressione differenziale di quattro regolatori chiave della trascrizione (ASCL1, NeuroD1, YAP1 e POU2F3) 13. Riguardo a questa suddivisione in sottoclassi, il panel non ha raggiunto un consenso sulla fattibilità dell’uso di un pannello immunoistochimico che includa tutti i marcatori nella pratica clinica quotidiana, in quanto tali marcatori, ad oggi, non influenzano la scelta terapeutica.
AREA 3: Trattamento
• Il trattamento di prima linea con immunoterapia in combinazione con chemioterapia a base di platino ed etoposide per quattro cicli, seguito da immunoterapia di mantenimento, è stato ampiamente riconosciuto come trattamento raccomandato.
• A causa del potenziale interferente degli agenti immunosoppressori (compresi i corticosteroidi) con l’attivazione e il mantenimento dell’immunità antitumorale, secondo gli esperti il trattamento steroideo durante l’immunoterapia dovrebbe essere limitato alla gestione dei sintomi e degli eventi avversi immunologici con la dose più bassa efficace per il minor tempo possibile.
• ll panel ha considerato i pazienti con SCLC oligometastatico o oligoprogressivo potenziali candidati per trattamenti ablativi locali al fine di posticipare un trattamento di seconda linea.
AREA 4: Immunoterapia e comorbilità
• Sono necessarie linee guida sull’uso degli Immune Checkpoint Inhibitors nelle tipologie di pazienti escluse o sottorappresentate nei trial clinici che hanno valutato questo approccio terapeutico, a causa dei rischi di tossicità autoimmune correlata al trattamento.
• Gli esperti sono ampiamente concordi sul fatto che l’immunoterapia non deve essere automaticamente esclusa per i pazienti con ES-SCLC con malattie autoimmuni preesistenti/concomitanti o per i pazienti anziani. Rimane comunque necessaria una stretta sorveglianza multidisciplinare per l’intera durata del trattamento.
AREA 5: Immunoterapia e radioterapia nel trattamento dell’ES-SCLC
• Gli esperti sono ampiamente concordi sull’uso della radioterapia, compresa la radioterapia toracica (TRT) e l’irradiazione cranica profilattica (PCI), durante il trattamento di mantenimento con immunoterapia.
• L’uso della TRT in pazienti selezionati con ES-SCLC dopo il trattamento chemioterapico è vivamente raccomandato e fornisce una raccomandazione condizionata nei pazienti che rispondono alla chemioterapia e all’immunoterapia14.
• Gli esperti suggeriscono di proporre la PCI o una stretta sorveglianza con MRI cerebrale a pazienti senza lesioni cerebrali e responsivi a quattro cicli di chemio-immunoterapia, riservando la radioterapia a tutto cervello al momento di qualsiasi progressione.
AREA 6: Il ruolo degli oncologi medici, dei radioterapisti e dei medici specializzati in cure palliative
• La stretta collaborazione tra oncologi medici, radioterapisti e medici palliativisti è stata considerata necessaria dall’intero panel per ottenere il miglior trattamento sistemico integrato e personalizzato.
• È stata inoltre raccomandata l’attivazione di cure palliative precoci in concomitanza con trattamenti sistemici di chemio-immunoterapia al fine di migliorare la qualità della vita e talvolta anche la sopravvivenza del paziente.
CONCLUSIONI
Questo progetto fornisce preziosi spunti su domande rilevanti riguardanti la gestione dei pazienti con ES-SCLC dopo l’introduzione dell’immunoterapia di prima linea. In particolare, è emersa l’importanza del coinvolgimento tempestivo di un team multidisciplinare per fornire una strategia di trattamento integrata (chemioterapia, immunoterapia, radioterapia). Il trattamento di prima linea con immunoterapia in combinazione con chemioterapia a base di platino ed etoposide per quattro cicli, seguito da immunoterapia di mantenimento, è emerso come il trattamento raccomandato, anche per i pazienti affetti da ES-SCLC con malattie autoimmuni preesistenti/concomitanti o pazienti anziani, e anche in combinazione con la radioterapia durante la fase di mantenimento. In attesa di nuovi dati da studi clinici e di pratica clinica, queste raccomandazioni possono rappresentare uno strumento utile per guidare la gestione dei pazienti nella pratica quotidiana.
Progetto ralizzato con il supporto non condizionante di Roche S.p.A.
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