Mieloma multiplo recidivato/refrattario: con una singola infusione di cellule CAR-T ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) quasi tutti i pazienti rispondono al trattamento
Nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario trattati con una singola infusione di cellule CAR-T ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) quasi tutti i pazienti rispondono al trattamento e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) raggiunge quasi i 3 anni. Inoltre, il mantenimento della negatività della malattia minima residua (MRD) per almeno 6 mesi produce un miglioramento della PFS e della durata della risposta (DOR).
A indicarlo sono i risultati dell’analisi finale e di una nuova analisi dei dati dello studio di fase 1b/2 CARTITUDE-1, presentati in una sessione orale dell’ultimo congresso annuale della Society of Hematologic Oncology (SOHO) svoltosi a Houston, in Texas.
Yi Lin della Mayo Clinic, di Rochester, in USA, che ha illustrato i risultati ha dichiarato: «I pazienti che dopo il trattamento con una singola infusione di cellule CAR-T cilta-cel mantengono una MRD negativa per almeno 6 mesi sono quelli che ottengono la risposta migliore e più profonda, con una durata più lunga della risposta e della PFS», rispetto a quelli in cui l’MRD-negatività si mantiene per meno di 6 mesi.
Cilta-cel approvate nella Ue per il mieloma fortemente pretrattato
Cilta-cel è una terapia a base di cellule CAR-T, in grado di riconoscere e legare uno specifico antigene presente sulle cellule del mieloma, l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). Una volta legato il BCMA, le CAR-T cilta-cel si attivano, distruggendo le cellule mielomatose attraverso diversi meccanismi.
Nel maggio 2022 questa terapia è stata approvata nella Ue per i pazienti già sottoposti ad almeno tre terapie precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma (PI), un agente immunomodulante(IMiD) e un anticorpo monoclonale anti-CD38, e la cui malattia sia andata in progressione dopo l’ultima terapia. In Italia, al momento, cilta-cel non è ancora approvato/disponibile, ma è in corso l’iter di negoziazione del prezzo tra l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) e l’azienda produttrice (Janssen).
L’approvazione dell’autorità regolatoria europea si è basata appunto sui risultati dello studio CARTITUDE-1.
Lo studio CARTITUDE-1
CARTITUDE-1 (NCT03548207) è un trial a braccio singolo in cui i pazienti sono stati sottoposti a una singola infusione di cellule CAR-T cilta-cel. I pazienti eleggibili erano stati trattati con almeno tre linee di terapia precedenti o erano doppiamente refrattari a un PI e a un IMiD ed erano stati trattati in precedenza con un PI, un IMiD e un anti-CD38.
Gli endpoint primari dello studio includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sicurezza, mentre gli endpoint secondari erano rappresentati dalla PFS, la sopravvivenza globale (OS) e la negatività dell’MRD, misurata con una sensibilità pari a 10-5.
Lo studio ha arruolato 113 pazienti, di cui 97 sono stati sottoposti al trattamento con cilta-cel ad una dose target pari a 0,75 x 106 cellule T vitali CAR-positive per kg di peso corporeo. Prima dell’infusione di cilta-cel, i partecipanti sono stati sottoposti a una terapia linfodepletiva con ciclofosfamide 300 mg/m2 e fludarabina 30 mg/m2.
Pazienti fortemente pretrattati
L’età mediana dei pazienti trattati era di 61 anni e il numero mediano di linee di terapia già effettuate era pari a 6.
Dei pazienti arruolati, l’88% dei pazienti era refrattario alle tre classi di farmaci standard (IP, IMiD e anticorpi monoclonali anti-CD38) e il 42% risultato penta-refrattario.
Inoltre, la quasi totalità dei pazienti (99%) era risultata refrattaria all’ultima linea di terapia.
Mediana di PFS di quasi 3 anni e tasso di risposta vicino al 98%
I risultati dell’analisi finale dello studio presentati al congresso hanno mostrato una PFS mediana di 34,9 mesi. Inoltre, l’ORR è risultato del 97,9%, con un tasso di risposta completa stringente dell’82,5% e la mediana della DOR è risultata di quasi 3 anni (33,9 mesi).
Al momento dell’analisi, la mediana di OS non era ancora stata raggiunta, e tre pazienti su cinque (quasi il 63%) erano ancora in vita dopo 3 anni dall’infusione.
Dei pazienti che hanno raggiunto una risposta, 61 sono stati valutati per la MRD (in qualsiasi momento dello studio) e 56 di questi (il 91,8%) avevano una MRD negativa; di questi, complessivamente 22 pazienti hanno mantenuto l’MRD-negatività per meno di 6 mesi e 34 per 6 mesi o più (10 da 6 a 12 mesi e 24 per 12 mesi o più).
Caratteristiche al basale generalmente simili
Gli autori hanno quindi analizzato le caratteristiche dei pazienti al basale per stabilire se ci fossero differenze tra coloro che hanno mantenuto l’MRD-negatività per oltre 6 mesi e quelli con una MRD-negatività più breve.
Tali caratteristiche sono risultate per lo più simili nei due gruppi. L’unica differenza riscontrata, sebbene non significativa, riguardava il tempo intercorso dalla diagnosi. Infatti, nei pazienti con una MRD-negatività di durata inferiore ai 6 mesi il tempo mediano dalla diagnosi era di 4,8 mesi (range: 1,6-16,3), a fronte di 7 anni (range: 2,5-18,2) in quelli con una MRD-negatività mantenuta per 12 mesi o più.
Si è osservata, inoltre, una tendenza ad avere una MRD-negatività più prolungata nei pazienti che presentavano meno plasmocitomi, «Ma i numeri sono piccoli», ha avvertito Lin. In particolare, aveva plasmocitomi il 27,3% dei pazienti che sono rimasti MRD-negativi per meno di 6 mesi contro il 20% dei pazienti con una MRD-negatività mantenuta fino a 12 mesi e l’8,3% dei pazienti con una MRD-negatività mantenuta per 12 o più mesi.
Correlazione tra MRD-negatività prolungata e DOR e PFS superiori
Il 100% dei pazienti con una MRD-negatività mantenuta per 6 mesi o più ha ottenuto una risposta completa stringente. Tra i pazienti che hanno mostrato una MRD-negatività inferiore a 6 mesi, il tasso di risposta completa è stato del 55%, il tasso di risposta parziale molto buona del 36% e il tasso di risposta parziale del 5%. L’ORR in questo gruppo è risultato del 95%.
Inoltre, si è osservata una correlazione tra mantenimento di una MRD-negatività prolungata e DOR e PFS più lunghe. Infatti, le mediane della DOR e della PFS non sono risultate ancora raggiunte nei pazienti con una MRD-negatività mantenuta più a lungo nel tempo. Di contro, nel gruppo con un’MRD-negatività inferiore a 6 mesi la mediana della DOR è risultata di 10,3 mesi (IC al 95% 5,1-15,6) e la mediana di PFS pari a 11,0 mesi (IC al 95% 5,4-16,6).
Altre valutazioni in corso
Lin ha dichiarato che sono in corso valutazioni di altre caratteristiche della risposta alla terapia con cilta-cel, tra cui l’espansione e la proliferazione delle cellule in vivo.
Il moderatore della sessione in cui sono stati presentati i dati, Thomas G. Martin, della University of California di San Francisco, ha osservato che nello studio l’MRD si è potuta valutare non in tutti i pazienti e che l’espansione cellulare potrebbe rappresentare un indicatore utile per misurare la profondità della risposta. «Ci sono pazienti che a distanza di 15 giorni dall’infusione di cilta-cel hanno 30.000 globuli bianchi e il 28% di questi sono linfociti», ha spiegato l’esperto. «La domanda è se questi pazienti sono gli stessi che raggiungono l’MRD-negatività e sarebbe fantastico saperlo», ha concluso Martin.
Bibliografia
N. Munshi et al. Efficacy Outcomes and Characteristics of Patients With Multiple Myeloma Who Achieved Sustained Minimal Residual Disease Negativity After Treatment With Ciltacabtagene Autoleucel in CARTITUDE-1. SOHO 2023; abstract MM-304. Link
Y. Lin, et al. CARTITUDE-1 Final Results: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel in Heavily Pretreated Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. SOHO 2023; abstract MM-309. Link