Linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario: alti tassi di risposta con le CAR-T axi-cel in seconda linea in pazienti non idonei al trapianto
Le cellule CAR-T axicabtagene ciloleucel (axi-cel) promettono bene come trattamento di seconda linea per i pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario che non possono essere candidati al trapianto di cellule staminali. Risultati incoraggianti, infatti, con alti tassi di risposta, risposte durature e un profilo di sicurezza gestibile, si sono ottenuti nello studio di fase 2 ALYCANTE, pubblicato di recente online su Nature Medicine.
«ALYCANTE è il primo studio a valutare axi-cel come terapia di seconda linea per i pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario non idonei al trapianto e i risultati hanno mostrato tassi di risposta elevati e remissioni durature in questa popolazione difficile da trattare», ha dichiarato in un comunicato stampa l’autore principale dello studio Roch Houot, professore e capo del dipartimento di ematologia presso l’ospedale universitario di Rennes, in Francia.
Infatti, in un set di 62 pazienti una singola infusione di axi-cel ha prodotto un tasso di risposta metabolica completa (CMR) a 3 mesi del 71% (IC al 95% 58,1%-81,8%). Inoltre, dei 10 pazienti che dopo un mese dall’infusione avevano ottenuto una risposta metabolica parziale, cinque hanno mostrato una CMR alla valutazione dei 3 mesi.
Il tasso di risposta globale (ORR) valutato dagli sperimentatori è risultato del 75,8% (IC al 95% 63,3%-85,8%) e il 59,7% (IC al 95% 46,5%-72,0%) dei pazienti manteneva una CMR alla valutazione dei 6 mesi.
Pazienti con prognosi infausta
«I pazienti con linfomi aggressivi a cellule B recidivanti o refrattari non idonei al trapianto hanno una prognosi infausta», ha spiegato Roch.
Le CAR-T axi-cel hanno già dimostrato di avere un’efficacia superiore rispetto allo standard of care come terapia di seconda linea in pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario ad alto rischio considerati idonei al trapianto autologo di cellule staminali; tuttavia, nella pratica clinica, circa la metà dei pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario non è ritenuta candidabile alla procedura trapiantologica.
Nel loro articolo, Roch e i colleghi spiegano che nei pazienti non candidabili al trapianto l’efficacia of axi-cel in seconda linea non è ancora stata valutata adeguatamente. Da qui il razionale per lo studio ALYCANTE.
Lo studio ALYCANTE
ALYCANTE (NCT04531046) è un trial multicentrico di fase 2 in aperto, in cui le CAR-T axi-cel sono state valutate appunto come trattamento di seconda linea in pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario ad alto rischio non idonei al trapianto autologo di cellule staminali.
I partecipanti sono stati sottoposti a una chemioterapia linfodepletiva di condizionamento per tre giorni, seguita da una singola infusione di CAR-T axi-cel alla dose target di 2×106 cellule T CAR-positive/kg di peso corporeo.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di CMR a 3 mesi secondo i criteri di risposta di Lugano, mentre gli endpoint secondari includevano l’ORR, la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).
I pazienti arruolati
Potevano essere arruolati nello studio pazienti di almeno 18 anni con linfoma non-Hodgkin a cellule B aggressivo confermato istologicamente secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2016. Ulteriori criteri di idoneità comprendevano un performance status ECOG compreso tra 0 e 2 e un adeguato accesso vascolare per la leucaferesi.
L’età mediana del campione era di 70 anni (range: 49-81) e il 75,8% dei pazienti era di sesso maschile; inoltre, la maggior parte aveva un performance status ECOG pari a 0 o 1 (98,4%), una malattia in stadio III o IV secondo la classificazione di Ann Arbor (74,2%) e un linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (83,9%).
Tutti i partecipanti erano stati trattati in prima linea con la chemioimmunoterapia, e nella maggior parte dei casi (58,1%) con il regime R-CHOP (rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone).
Risultati di sopravvivenza incoraggianti
Anche i risultati di sopravvivenza riportati dagli autori francesi sono incoraggianti.
Dopo un follow-up mediano di 12 mesi dalla leucaferesi, nel set completo di 69 pazienti sui cui è stata effettuata l’analisi è stata riportata una mediana di EFS pari a 12,3 mesi (IC al 95% 7,2-non raggiunto [NR]) ed è stato stimato un tasso di EFS a 6 mesi pari al 66,7% (IC al 95% 54,2%-76,4%) e a 12 mesi pari al 51,2% (IC al 95% 38,2%-62,8%).
La mediana di PFS è risultata di 11,8 mesi (IC al 95% 8,4-NR) e gli autori hanno stimato tassi di PFS a 6 mesi e a 12 mesi rispettivamente del 67,7% (IC al 95% 54,5%-77,8%) e 48,8% (IC al 95% 34,0%-62,0%).
La mediana di OS non è stata raggiunta e i tassi stimati di OS a 6 e a 12 mesi sono risultati rispettivamente del 91,9% (IC al 95% 81,6%-96,5%) e 78,3% (IC al 95% 64,7%-87,1%).
Anche la mediana della DOR non è stata raggiunta.
Efficacia anche nei pazienti ad alto rischio
Inoltre, riferiscono gli autori francesi, l’efficacia di axi-cel si è mantenuta in tutti i sottogruppi principali, fra cui quelli dei pazienti con caratteristiche di alto rischio, come un’età uguale o superiore a 70 anni, uno score dell’indice di comorbilità correlata al trapianto (HCT-CI) ≥3, un IPI score ≥3 e una refrattarietà alla terapia di prima linea.
Nei 33 pazienti di età pari o superiore a 70 anni, infatti, il tasso di CMR a 3 mesi è risultato del 72,7%, a fronte del 69% nei 29 pazienti di età inferiore a 70 anni. Anche i risultati di sopravvivenza, la DOR e la tossicità sono risultati simili nei due gruppi di età.
Nei 20 soggetti con un HCT-CI score ≥3, il tasso di CMR a 3 mesi è risultato dell’80% e in questo sottogruppo gli esiti di sopravvivenza e tossicità sono risultati paragonabili a quelli osservati nei 42 pazienti con un HCT-CI score <3.
Niente tossicità impreviste
Sul fronte della sicurezza, riferiscono Roch e i colleghi, non sono state osservate tossicità impreviste.
Effetti avversi di grado ≥3 si sono manifestati nel 95,2% della popolazione in studio e i principali sono stati neutropenia (66,1%), anemia (38,7%) e trombocitopenia (38,7%). Infezioni di qualsiasi grado si sono sviluppate nel 53,2% dei pazienti, fra cui l’infezione da COVID-19 nel 24,2%.
Complessivamente, il 93,5% dei pazienti ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado, e nell’8,1% dei casi la CRS è stata di grado ≥3. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 1,5 giorni (range inter quartile [IQR]: 1,0-3,0) e la sua durata mediana di 5 giorni (IQR: 4,0-9,0).
Inoltre, il 51,6% dei pazienti ha manifestato una sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), che nel 14,5% dei casi è stata di grado ≥3. Il tempo mediano di insorgenza dell’ICANS è stato di 6 giorni (IQR: 5,0-8,0) e la durata mediana di 5 giorni (IQR: 3,0-8,0).
Efficacia e sicurezza simili a quelle dello studio ZUMA-7
Nell’articolo, Roch e i colleghi osservano che i risultati dello studio ALYCANTE nel complesso sono coerenti con quelli dello studio di fase 3 ZUMA-7, nel quale le CAR-T axi-cel sono state valutate come terapia di seconda linea in pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario ad alto rischio, ritenuti idonei al trapianto.
Gli autori osservano che vi sono alcune differenze sia nel disegno sia nella popolazione arruolata nei due studi. Come atteso, per esempio, i pazienti erano più anziani nello studio ALYCANTE, con un’età mediana di 70 anni, contro i 59 dello studio ZUMA-7. Tuttavia, , sottolineano, nonostante l’età più avanzata e il peso delle comorbidità nella popolazione dello studio ALYCANTE, la tossicità di axi-cel osservata nel trial è risultata complessivamente coerente con quella dello studio ZUMA-7.
«Nel complesso, la sicurezza e l’efficacia di axi-cel sono risultate simili nello studio ALYCANTE e nello studio ZUMA-7, un dato a supporto del ruolo di axi-cel come terapia di seconda linea in un’ampia popolazione di pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario, indipendentemente dall’idoneità o meno al trapianto», concludono Roch e i colleghi.
Lo studio ALYCANTE è comunque ancora in corso e gli autori hanno pianificato un follow-up di 3 anni per valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di axi-cel in questa popolazione di pazienti.
Bibliografia
R. Houot, et al. Axicabtagene ciloleucel in large B cell lymphoma ineligible for autologous stem cell transplantation: the phase 2 ALYCANTE trial. Nat Med. Published online September 14, 2023. doi:10.1038/s41591-023-02572-5. Link