Uno studio italiano ha valutato l’efficacia di un consorzio di probiotici nel migliorare la fatigue e altri segni e sintomi correlati al Long Covid
La stanchezza cronica, o fatigue, è nota essere uno dei sintomi maggiormente limitanti la qualità della vita delle persone che soffrono di Long COVID (LC). Uno studio clinico coordinato dall’Ospedale Policlinico di Milano, randomizzato, controllato contro placebo, ha valutato l’efficacia di un consorzio di probiotici nel migliorare la fatigue e altri segni e sintomi correlati a questa condizione clinica. I risultati preliminari del lavoro sono stati presentati per la prima volta al congresso “Probiotics, Prebiotics & New food”, tenutosi a Roma dal 17 al 19 Settembre, suscitando grande interesse scientifico.
Il Long COVID è una condizione cronica che colpisce individui con pregressa infezione da virus SARS-CoV-2. Il genere femminile e la severità della pregressa patologia indotta da SARS-CoV2 (COVID) sono stati individuati quali fattori di rischio per lo sviluppo di questa condizione, che si stima colpisca più di 65 milioni di persone in tutto il mondo. Al momento non sono disponibili terapie per il LC, e gli studi pubblicati ad oggi hanno riportato risultati prevalentemente negativi.
Tale condizione risulta caratterizzata da una serie di sintomi, tra cui stanchezza cronica, intolleranza allo sforzo, deterioramento neurocognitivo e sensoriale, disturbi del sonno, mialgia/artralgia e disautonomia. Tra questi, la stanchezza cronica è emersa come un problema gravoso e pervasivo, che ha un impatto significativo sulla qualità della vita e sulle attività quotidiane dei pazienti.
Nonostante i meccanismi patogenetici che determinano il LC non siano ancora chiariti, nei pazienti che soffrono di tale condizione sono documentate alterazioni nella composizione del microbiota intestinale. Questa condizione di disbiosi persiste anche dopo diversi mesi di recupero dall’infezione acuta da SARS-CoV-2.
Meccanismi patogenetici e terapie per il long Covid
I meccanismi patogenetici e i fattori che contribuiscono al LC sono probabilmente molteplici, includenti la presenza prolungata di SARS-CoV-2 nei tessuti corporei, una disregolazione del sistema immunitario, la riattivazione di agenti patogeni preesistenti come il virus Epstein-Barr (EBV) e herpesvirus umano 6 (HHV-6), alterazioni delle vie immunometaboliche e microvascolari, fenomeni di coagulazione associati a disfunzione endoteliale e produzione di autoanticorpi.
Tuttavia, l’assenza di chiare vie patogenetiche ha contribuito a rallentare i progressi nello sviluppo di terapie efficaci per il LC. Attualmente sono state valutate sia terapie farmacologiche che non farmacologiche per specifici sintomi. Ad esempio, la L-arginina con l’integrazione di vitamina C ha dimostrato di migliorare la resistenza fisica, la forza muscolare, la funzione endoteliale e l’affaticamento negli adulti con long Covid.
Sono in corso studi sugli effetti della nicotinamide riboside, un integratore alimentare, nel ridurre i sintomi cognitivi e l’affaticamento modulando la risposta proinfiammatoria.
Covid, long Covid e apparato gastrointestinale
Il virus SARS-CoV-2, l’agente eziologico del Covid, ha una forte affinità per il tratto gastroenterico. Questo giustifica i sintomi gastrointestinali comunemente osservati in individui colpiti da COVID.
Durante la fase acuta, l’RNA del SARS CoV-2 viene escreto da quasi il 50% dei pazienti nei campioni di feci Inoltre, un numero significativo di pazienti con sintomi di LC presenta antigeni virali rilevabili persistenti nella mucosa gastrointestinale sette mesi dopo l’infezione.
Questa persistenza del virus nell’intestino determina un impatto significativo sull’equilibrio del microbiota intestinale. I pazienti affetti da COVID, infatti, manifestano alterazioni nella composizione e funzione del microbiota intestinale, che persiste dopo l’eliminazione del virus. Questa alterazione, o disbiosi, permane negli individui che sviluppano LC. In questi soggetti si evidenzia una ridotta diversità della carica microbica con livelli più elevati di Ruminococcus gnavus e Bacteroides vulgatus e livelli più bassi di Faecalibacterium prausnitzii rispetto ai soggetti di controllo e bassi livelli di batteri produttori di butirrato.
È stato inoltre evidenziato come i pazienti con LC manifestino un aumento relativo dell’abbondanza di agenti patogeni opportunistici nelle feci, che correlano positivamente con sintomi di affaticamento respiratorio e sintomi neurologici.
Modulazione del microbiota
Sulla base della disregolazione del microbiota intestinale osservata nei pazienti con COVID e LC, la modulazione del microbiota può rappresentare un approccio terapeutico promettente. In più ambiti è stato infatti documentata un’influenza della flora microbica intestinale sull’attività del sistema nervoso centrale (noto come asse ‘intestino-cervello’). Inoltre, in diverse infezioni delle vie respiratorie è stato dimostrato come l’uso di integratori probiotici possa produrre un impatto benefico sulla salute.
Diversi ceppi di batteri probiotici hanno dimostrato di essere in grado di modulare le funzioni del sistema immunitario, potenziando sia le risposte immunitarie innate all’infezione da rinovirus sia stimolano la risposta immunitaria umorale successiva alla vaccinazione negli adulti sani.
Lo studio
Sulla base di queste evidenze, un gruppo di ricercatori italiani coordinati dal prof. Flavio Caprioli, medico del Policlinico di Milano e professore di gastroenterologia presso l’Università degli Studi di Milano, ha condotto uno studio prospettico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare l’efficacia di un consorzio di probiotici, noto come VSL#3, nel ridurre la stanchezza cronica e migliorare ulteriori sintomi correlati alla salute dei pazienti affetti da LC.
VSL#3 è una miscela probiotica multi-ceppo ad alta potenza comprendente lattobacilli, bifidobatteri e streptococco termofilo. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’esposizione di cellule epiteliali umane al VSL#3® abbia un impatto positivo sui processi funzionali e riparativi della barriera intestinale.
Lo studio è stato condotto presso l’IRCCS Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, una delle città più colpite dalla pandemia nelle sue prime fasi. Sono stati inclusi 39 pazienti con long Covid e presenza di fatigue, con età media di 54 anni, 20 uomini. Di questi, 23 pazienti avevano avuto Covid con polmonite interstiziale, 22 hanno richiesto l’ospedalizzazione e tra questi 18 erano stati sottoposti a ventilazione forzata.
Criterio di inclusione fondamentale dello studio è stato rappresentato dalla presenza di stanchezza cronica di grado moderato o severo persistente per almeno 3 mesi dopo la fase acuta dell’infezione. In tutti i pazienti inoltre sono stati documentati ulteriori sintomi caratteristici del LC, tra cui disturbi cognitivi, ridotta concentrazione, perdita di memoria, disturbi gastrointestinali e dolore muscolo scheletrico.
I pazienti sono stati trattati con somministrazione orale di VSL#3 o placebo due volte al giorno per 4 settimane, e seguiti per ulteriori 4 settimane.
I risultati dello studio hanno mostrato come, rispetto a placebo, la somministrazione di VSL#3 determinasse una riduzione statisticamente significativa della fatigue associata all’LC misurata attraverso la Chalder Fatigue Scale (endpoint primario dello studio). Gli effetti benefici del trattamento probiotico sono stati mantenuti per 4 settimane dopo la sospensione del trattamento.
Rispetto al placebo, il trattamento con VSL#3 ha inoltre determinato un significativo miglioramento della qualità della vita dei pazienti correlata alla stanchezza cronica (valutata mediante lo Short Form-36), della capacità di svolgere attività quotidiane, e dei sintomi gastrointestinali, valutati attraverso la scala SAGIS.
‘Questi dati supportano per la prima volta una correlazione funzionale tra la sintomatologia dei pazienti affetti da LC ed una alterazione dell’equilibrio microbico intestinale’ sottolinea il Prof. Flavio Caprioli, coordinatore dello studio. ‘I risultati confermano come una modulazione dell’asse intestino-cervello, attraverso un consorzio probiotico, possa rappresentare una valida opzione terapeutica in questa condizione patologica’.
‘La dimensione dell’effetto terapeutico e il disegno estremamente rigoroso dello studio attribuiscono elevata solidità a questi risultati, nonostante la natura pilota del trial’, aggiunge il primo autore dello studio, la dottoressa Beatrice Marinoni del Policlinico di Milano.
‘Le analisi della composizione e funzione del microbiota intestinale dei partecipanti allo studio prima e dopo trattamento sono attualmente in corso’, riporta la dott.ssa Federica Facciotti dell’Università Milano-Bicocca ‘Sarà fondamentale individuare i microrganismi selettivamente modulati dal trattamento con VSL#3 e confermare il loro diretto coinvolgimento, attraverso la produzione di metaboliti, nell’ asse intestino-cervello e quindi nella risoluzione della stanchezza cronica’.
Nel loro insieme, i risultati del presente studio dimostrano una significativa riduzione della fatigue dopo somministrazione orale di VSL#3 per quattro settimane rispetto al gruppo placebo. Ciò è coerente con il ruolo proposto dei probiotici nella modulazione del microbiota e il loro potenziale impatto sull’asse intestino-cervello.
Lo studio è ancora in corso e i dati ottenuti su una casistica più ampia, nonché le analisi funzionali sul microbiota, forniranno informazioni e strumenti indispensabili per ottimizzare sia l’approccio terapeutico che l’efficacia del trattamento nei pazienti LC.
Saranno fondamentali studi longitudinali con periodi di follow-up estesi per valutare la sostenibilità degli effetti osservati e valutare i risultati a lungo termine in altre coorti di pazienti.
Beatrice Marinoni et al., The Role of VSL#3® in the Treatment of Fatigue and Other Symptoms in Long Covid-19 Syndrome: a Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Pilot Study (DELong#3).
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