Tumore del polmone a piccole cellule in stadio esteso: con benmelstobart e anlotinib in aggiunta alla chemioterapia sopravvivenza di quasi 20 mesi
L’aggiunta dell’inibitore di PD-L1 benmelstobart e dell’inibitore tirosin chinasico (TKI) ad azione anti-angiogenica anlotinib alla chemioterapia di prima linea con etoposide e carboplatino può migliorare in modo significativo sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con un carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC). Lo dimostrano i risultati di un trial cinese, lo studio di fase 3 ETER701 (NCT04234607), presentato a Singapore durante la World Conference on Lung Cancer.
Dopo un follow-up mediano di 14 mesi, nella popolazione Intention-To-Treat (ITT) la mediana di PFS è risultata di 6,9 mesi con la combinazione contro 4,2 mesi con la chemioterapia più un placebo (HR 0,32; IC al 95% 0,26-0,41, P < 0,0001), differenza che si traduce in una riduzione del 68% del rischio di progressione della malattia o decesso per i pazienti trattati con la combnazione di immunoterapia, anti-angiogenico e chemioterapia, ha riferito Ying Cheng, del Jilin Cancer Hospital di Changchun.
In questa popolazione, inoltre, la mediana di OS, ha raggiunto i 19,3 mesi nel braccio sperimentale contro 11,9 mesi nel braccio di controllo (HR 0,61; IC al 95% 0,46-0,79, P = 0,0002), con una riduzione del rischio di morte del 39% per i pazienti trattati con la combinazione dei tre approcci .
Risultati «sorprendenti» che possono cambiare la pratica clinica
«L’aggiunta di un agente anti-angiogenico all’immunoterapia (e alla chemioterapia, ndr) nel trattamento di prima linea dell’ES-SCLC ha prodotto la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale storicamente più lunghe, ponendo le basi per l’impiego dell’immunochemioterapia più anlotinib come nuova opzione terapeutica per questa popolazione di pazienti», ha affermato la Cheng in conferenza stampa.
Noemí Reguart, dell’Hospital Clínic Barcelona, intervenuta come discussant dello studio, ha definito i risultati di OS «sorprendenti» e ha affermato che questi risultati sono «potenzialmente» in grado di cambiare la pratica clinica, « quanto meno in Cina».
Tuttavia, l’esperta ha rimarcato che non è possibile dedurre l’efficacia relativa della combinazione dei tre approcci rispetto all’immunochemioterapia poiché il braccio di controllo in questo studio non includeva l’immunoterapia, e che sono necessari dati più maturi per dimostrare le stime reali dell’efficacia della combinazione.
Miglioramento della sopravvivenza a lungo termine esigenza ancora insoddisfatta
Spiegando il razionale dello studio, la Cheng ha ricordato che il tumore del polmone a piccole cellule (o microcitoma) è una neoplasia notoriamente ostica da trattare. Sebbene l’immunochemioterapia si sia dimostrata promettente, prolungando l’OS da 2 a 4 mesi nei pazienti con tumore del polmone a piccole cellule in stadio esteso, sono tuttora necessari approcci che permettano di migliorare la sopravvivenza a lungo termine.
Il beneficio limitato dell’immunochemioterapia, ha spiegato l’autrice, potrebbe essere attribuibile al microambiente tumorale, caratterizzato da immunosoppressione, angiogenesi e vascolarizzazione.
«Considerando la complessità e l’eterogeneità del microambiente del microcitoma, abbiamo messo a punto un disegno avanzato in cui si combinava benmelstobart con anlotinib più la chemioterapia standard, con l’obiettivo di ottenere una maggiore efficacia, benefici di sopravvivenza e un profilo di sicurezza gestibile», ha affermato l’autrice.
Lo studio ETER701
Lo studio ETER701 (NCT04234607) è un trial multicentrico, randomizzato e controllato con placebo che ha incluso pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con tumore del polmone a piccole cellule in stadio esteso confermato patologicamente e che non avevano precedentemente effettuato nessun trattamento sistemico. Inoltre, i partecipanti dovevano avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, un performance status ECOG compreso tra 0 e 1 e una funzione d’organo accettabile. Erano ammessi anche pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o trattate e stabili.
Sono stati arruolati complessivamente 738 pazienti provenienti da 72 centri cinesi, assegnati dagli autori a tre gruppi secondo un rapporto 1:1:1. Un terzo dei pazienti (246) è stato assegnato al trattamento con quattro cicli di 21 giorni di benmelstobart alla dose di 1200 mg somministrati il giorno 1 di ciascun ciclo più anlotinib alla dose di 12 mg nei giorni da 1 a 14 più la chemioterapia con etoposide e carboplatino, seguiti da una terapia di mantenimento con benmelstobart più anlotinib, mentre un secondo gruppo di 247 pazienti è stato trattato con quattro cicli di placebo più la chemioterapia, seguiti da una terapia di mantenimento con placebo e il terzo gruppo è stato assegnato al trattamento con quattro cicli di un placebo più anlotinib e la chemioterapia, seguiti da una terapia di mantenimento con un placebo più anlotinib, e non è stato incluso in questa analisi. Il terzo gruppo non è stato incluso nell’analisi.
Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dall’OS e PFS secondo RECIST v1.1, mentre fra gli endpoint secondari rientravanovano la PFS valutata dagli sperimentatori in base ai criteri RECIST v1.1 e iRECIST, il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la durata della risposta (DOR), il tasso di PFS a 6 e 12 mesi, i tasso di OS a 12 e 18 mesi, la qualità della vita e la sicurezza/tollerabilità.
Tassi di sopravvivenza più alti con la combinazione dei tre approcci
I tassi di PFS a 6 e a 12 mesi sono risultati rispettivamente del 59,1% e 27,9% nel braccio trattato con la combinazione benmelstobart-anlotinib-chemioterapia e rispettivamente del 16,6% e 2,3% con la sola chemioterapia, mentre i tassi di OS a 12 e 24 mesi sono risultati rispettivamente del 64,1% e 41,8% contro rispettivamente il 49% e 24,2%.
Le analisi dei sottogruppi hanno mostrato che tutti hanno mostrato un beneficio di PFS e OS per il braccio trattato con la benmelstobart più anlotinib e la chemioterapia rispetto alla sola chemio più il placebo.
L’ORR è risultato dell’81,3% nel braccio trattato con la combinazione e 66,8% in quello sottoposto solo alla chemioterapia (P = 0,0001), mentre il DCR è risultato rispettivamente del 90,65% contro 87,04% (IC (P = 0,2003). la mediana della DOR è stata rispettivamente di 5,8 e 3,1 mesi (HR 0,31; IC al 95% 0,24-0,41; P < 0,0001).
Profilo di sicurezza tollerabile e gestibile
Riguardo al profilo di sicurezza del regime a base di benmelstobart, la Cheng lo ha definito «tollerabile e gestibile».
Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di qualsiasi grado si sono verificati in tutti i pazienti nel braccio di combinazione e nel 99,6% di quelli trattati con la sola chemioterapia, mentre TRAE di grado ≥3 sono stati segnalati rispettivamente nel 93,1% e nell’87% dei pazienti nei due gruppi.
TRAE di qualsiasi grado che hanno richiesto a riduzioni della dose, interruzione del trattamento o hanno portato al decesso si sono verificati rispettivamente nel 50,4%, 8,5% e 4,5% dei pazienti del braccio trattato con la combinazione a base di benmelstobart e nel 23,2%, 2,8% e 1,6% di quelli del braccio trattato con la sola chemioterapia.
Eventi avversi immuno-correlati di qualsiasi grado sono stati segnalati nel 42,7% dei pazienti del braccio trattato con la combinazione e nel 19,1% di quelli del braccio assegnato alla sola chemioterapia.
I TRAE di grado ≥3 più comuni sono stati la riduzione della conta dei neutrofili, la riduzione della conta piastrinica e la riduzione della conta leucocitaria in entrambi i bracci.
Bibliografia
Y. Cheng, et al. Benmelstobart with anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for ES-SCLC: a randomized, double-blind, phase III trial (ETER701). WCLC 2023; abstract OA01.03.