Nei bambini e nei giovani affetti da dermatite atopica grave il confronto tra gli immunomodulatori metotrexato e ciclosporina ha premiato il primo
Nei bambini e nei giovani affetti da dermatite atopica grave il confronto tra gli immunomodulatori metotrexato e ciclosporina, i principali trattamenti sistemici convenzionali di prima linea, ha premiato il metotrexato come scelta preferibile, secondo quanto emerso da uno studio condotto dal King’s College di Londra e pubblicato sul British Journal of Dermatology (BJD).
Esiste una nuova pipeline di trattamenti sistemici in rapida evoluzione per bambini e giovani affetti da dermatite atopica, hanno premesso gli autori. Metotrexato e ciclosporina sono i principali trattamenti sistemici convenzionali utilizzati per i pazienti pediatrici in tutto il mondo e la maggior parte delle strutture sanitarie richiede che i pazienti siano trattati con un percorso sistemico convenzionale prima di provare nuovi agenti. Tuttavia attualmente non esiste uno studio randomizzato e controllato con potenza adeguata per stabilire quale possa rappresentare il trattamento sistemico convenzionale standard di riferimento.
La ciclosporina è un inibitore della calcineurina che agisce diminuendo la produzione delle citochine infiammatorie associate alla dermatite atopica e inibendo l’attivazione delle cellule T, con una rapida insorgenza d’azione. Esiste un aumento del rischio di ipertensione e tossicità renale soprattutto nell’utilizzo a lungo termine e nei pazienti pediatrici la durata del trattamento è raccomandata solo fino a un massimo di un anno. Inoltre i pazienti in terapia con ciclosporina sono soggetti a rapide ricadute dopo l’interruzione del trattamento.
Il metotrexato è un antagonista dell’acido folico che modula l’attività del sistema immunitario e ostacola la divisione cellulare, la sintesi e riparazione del DNA/RNA e la sintesi proteica. Un presunto meccanismo d’azione aggiuntivo è l’inibizione della via del trasduttore del segnale della Janus chinasi e dell’attivatore della trascrizione (JAK STAT). Il farmaco è considerato sicuro per l’uso nei soggetti pediatrici, anche se comporta effetti collaterali tipici come nausea, fatigue, alterazioni degli enzimi epatici e, raramente, soppressione del midollo osseo. Il metotrexato ha mostrato un inizio d’azione più lento rispetto alla ciclosporina.
Comparazione tra due trattamenti sistemici convenzionali di prima linea
Lo studio TREAT (TREatment of severe Atopic Eczema Trial), randomizzato, multicentrico e a gruppi paralleli, ha valutato 103 bambini di età compresa tra 2 e 16 anni in 13 centri nel Regno Unito e in Irlanda, affetti da eczema atopico recalcitrante grave definito da un un objective Severity Scoring of Atopic Dermatitis (o-SCORAD) ≥ 30 con risposta inadeguata al trattamento topico con steroidi di elevata potenza.
Ai pazienti randomizzati al braccio ciclosporina è stata prescritta una dose totale di 4 mg/kg al giorno per via orale frazionata in due dosi per un periodo di trattamento di 36 settimane. Dopo 12 settimane erano consentiti aumenti o diminuzioni della dose (fino a un massimo di 5 mg/kg al giorno) a seconda della risposta individuale alla terapia.
Ai partecipanti randomizzati al braccio metotrexato è stata prescritta una singola dose di prova di 0,1 mg/kg alla settimana 0 e poi 0,4 mg/kg a settimana per via orale (dose massima 25 mg a settimana) fino alla settimana 36. A questi pazienti è stato prescritto anche acido folico orale 1 mg una volta al giorno, tranne il giorno della somministrazione del farmaco. Questi pazienti sono stati seguiti alla settimana 1 per monitorare la potenziale mielosoppressione.
Metotrexato preferibile a ciclosporina come gold standard
I risultati hanno evidenziato che la ciclosporina agisce più velocemente e riduce maggiormente la gravità della malattia nell’arco di 12 settimane, ma è più costosa, mentre il metotrexato è risultato significativamente più economico e in grado di portare a un migliore controllo oggettivo della malattia dopo 12 settimane e anche successivamente, senza segnali di sicurezza preoccupanti.
Il numero di partecipanti nel gruppo ciclosporina che utilizzavano corticosteroidi topici o inibitori topici della calcineurina nelle 24 settimane successive all’interruzione del trattamento era costantemente più elevato rispetto al gruppo metotrexato. Anche se a un numero marginalmente inferiore di soggetti trattati con ciclosporina è stata diagnosticata un’infezione cutanea o sono stati prescritti antibiotici dopo l’interruzione del trattamento rispetto al gruppo metotrexato, il numero medio di riacutizzazioni riportate dai partecipanti dopo la cessazione del trattamento era più elevato nel gruppo ciclosporina.
L’incidenza di eventi avversi gravi è stata relativamente bassa in entrambi i gruppi di trattamento, ma leggermente superiore a quella rilevata in due studi recenti condotti su adolescenti in monoterapia con dupilumab sottocute o con il JAK inibitore abrocitinib per via orale. Il numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento è stato basso in entrambi i gruppi dello studio TREAT, così come l’incidenza di infezioni gravi. Solo due pazienti nel braccio metotrexato hanno interrotto il trattamento a causa della nausea. La maggior parte degli eventi avversi è stata di lieve entità e non sono state riscontrate anomalie significative nei test di sicurezza del sangue.
«Questo è il più grande studio pediatrico che ha valutato i trattamenti immunomodulatori convenzionali nella dermatite atopica grave ed è stato condotto in 13 centri nel Regno Unito e in Irlanda e probabilmente cambierà il nostro paradigma di trattamento di questa condizione, non solo per i pazienti nel Regno Unito ma anche a livello internazionale» ha fatto presente il primo autore Carsten Flohr, titolare della cattedra di Dermatologia e Scienze della salute della popolazione presso il King’s College di Londra e consulente dermatologo presso il St John’s Institute of Dermatology, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust.
Sulla base dei risultati dello studio TREAT, i ricercatori hanno concluso che il metotrexato è un trattamento utile e sicuro nei pazienti pediatrici con dermatite atopica grave e una buona alternativa alla ciclosporina, soprattutto in contesti con risorse sanitarie limitate.
Referenze
Flohr C et al. Efficacy and safety of ciclosporin versus methotrexate in the treatment of severe atopic dermatitis in children and young people (TREAT): a multicentre, parallel group, assessor-blinded clinical trial. Br J Dermatol. 2023 Sep 19;ljad281.