Asma grave eosinofilico: secondo i risultati dello studio SHAMAL, benralizumab consente riduzione posologia steroidi inalatori
L’impiego del farmaco biologico benralizumab in pazienti affetti da asma severo eosinofilico è stato in grado di mantenere il controllo di malattia e di ridurre il rischio di esacerbazioni nella maggior parte dei casi, a fronte della riduzione della posologia d’impiego di steroidi inalatori (ICS) e LABA come terapia di fondo. Queste le conclusioni dello studio SHAMAL, un trial clinico di fase IV presentato nel corso del congresso ERS a Milano.
Razionale e disegno dello studio
Gli ICS a dosaggio elevato sono stati notoriamente associati ad effetti avversi, tra cui glaucoma, cataratta e altro, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Le linee guida aggiornate della Global Initiative for Asthma (GINA) affermano che i pazienti con asma dovrebbero essere sottoposti a riduzione della posologia degli ICS da un dosaggio elevato, se possibile, a trattamento con soli farmaci biologici. Tuttavia, cosa insolita per le linee guida GINA, questa raccomandazione non poggiava finora su nessuna evidenza in tal senso.
Su questi presupposti è nato lo studio SHAMAL, il primo trial clinico condotto in modo prospettico che si è proposto di valutare la capacità di benralizumab di consentire una riduzione progressiva del trattamento di background con dosaggi elevati di ICS/LABA senza compromettere il controllo di malattia nei pazienti con asma severo eosinofilico ben controllati con benralizimab (usato come terapia add on).
A tal scopo sono stati inclusi nello studio 168 pazienti (53% donne, 75% di etnia Caucasica, età media 57,7 anni) che prima dell’ingresso nel trial avevano già assunto almeno tre dosi consecutive di benralizumab per asma grave eosinofilo, già in terapia con ICS a dosaggio elevato e beta agonista a lunga durata d’azione (LABA). Entrando più in dettaglio sulla popolazione reclutata dello studio, “…tutti i pazienti erano frequenti riacutizzatori – ha sottolineato ai nostri microfoni il prof. Cristiano Caruso (Specialista in Allergologia e Immunologia Clinica, Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma) -. Erano dunque pazienti che avevano necessità di ricorrere, prima dell’inclusione nel trial, a trattamento con dosi elevate di ICS e broncodilatatori (LABA, nello specifico) e che, anche a fronte di un impiego al top della terapia di fondo, non presentavano un perfetto controllo della malattia asmatica”.
SHAMAL prevedeva che i pazienti inclusi nel trial fossero sottoposti a trattamento con benralizumab 30 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane; di questi, 43 erano stati randomizzati a rimanere in terapia con 400 mg di ICS/12 µg di formoterolo due volte al giorno, con la possibilità di essere trattati al bisogno con un beta agonista a breve durata d’azione al bisogno (SABA), mentre 168 pazienti erano stati randomizzati ad una strategia di trattamento basata sulla riduzione della dose. Nello specifico, i pazienti di questo gruppo erano stati sottoposti a riduzione della posologia di ICS/LABA, rispettivamente, a 200 mg di ICS/6 µg di formoterolo due volte al giorno, poi ad una volta al giorno e, quindi, all’impiego di un antidolorifico solo al bisogno nel corso di un follow-up di 32 settimane. Dopodiché, dovevano continuare a mantenere la nuova posologia raggiunta per 16 settimane ulteriori.
Risultati principali
Dopo 32 settimane, il 92% dei pazienti in terapia con l’anticorpo monoclonale e sottoposto a protocollo di riduzione posologica programmata da ICS a dosaggio elevato e formoterolo è stato in grado di ridurne l’impiego.
Non solo: questo beneficio si è mantenuto fino alla settimana 48 durante il periodo di mantenimento con un altro 1,7% di pazienti che ha ridotto l’impiego di ICS/formoterolo, mentre solo il 2,5% ha dovuto aumentare nuovamente la posologia.
Le esacerbazioni sono state poco frequenti, verificandosi nell’8,0% dei pazienti sottoposti all’intervento di riduzione posologica rispetto al 2,3% del gruppo di controllo senza riduzione della posologia pianificato. Il controllo dei sintomi dell’asma, misurato dal questionario di controllo dell’asma a cinque voci (ACQ-5), non differiva significativamente tra i due gruppi in studio.
Sul totale dei pazienti che sono riusciti a ridurre l’impiego di ICS/LABA, il 61% è passato, durante la fase di mantenimento, ad utilizzare una terapia inalatoria con SABA al bisogno, il 17% è passato ad un farmaco a basso dosaggio e il 15% ad un farmaco a medio dosaggio. Solo il 4% dei pazienti ha aumentato il dosaggio durante la fase di mantenimento dello studio. Tuttavia, tra i pazienti del gruppo randomizzato a strategia di riduzione posologica ICS/LABA, si è registrata una riduzione dei livelli di FEV1, indicativa, probabilmente, di un declino della funzione polmonare. I ricercatori hanno sottolineato a questo riguardo che, dopo un’analisi più approfondita dei dati, si è avuta una riduzione complessiva della funzione polmonare solo tra i pazienti di questo gruppo che avevano completamente interrotto l’impiego di questi farmaci.
Inoltre, i pazienti randomizzati a strategia di riduzione posologica ICS/LABA hanno sperimentato un aumento dei livelli di FeNO sia a 32 che a 48 settimane. Ciò suggerisce l’esistenza di una correlazione tra le variazioni di FEV1 e quelle di FeNO, meritevole di ulteriori studi di conferma e approfondimento.
Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati dello studio ai microfoni di Pharmastar, il prof. Caruso ha sottolineato come, con lo studio SHAMAL, si sia avuta per la prima volta dimostrazione di un effetto modificante la storia naturale della malattia, grazie all’impiego di un farmaco biologico (benralizumab in questo caso) in aggiunta alla terapia standard.
Spiega Caruso: “Rispetto a 3-4 anni fa, con l’affermarsi del concetto di remissione di malattia nei pazienti asmatici, abbiamo compreso che uno degli endpoint primari per poter parlare di remissione dell’asma in tutti gli studi clinici è rappresentato proprio dalla riduzione del dosaggio della terapia inalatoria, contestualmente alla riduzione delle riacutizzazioni. I risultati dello studio SHAMAL vanno in questa direzione”.
“Pertanto – conclude – lo studio SHAMAL porta a modificare il paradigma attuale di trattamento di una malattia cronica come l’asma bronchiale, in quanto vede nel farmaco biologico non più solo un ulteriore farmaco di controllo della sintomatologia di questi pazienti, ma anche un disease modifying drug, in grado di cambiare la loro storia naturale di malattia.
Bibliografia
Jackson DJ, et al “SHAMAL: reduction of maintenance inhaled corticosteroids in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab: A randomised phase 4 study” ERS 2023.