Nuovi dati dello studio di fase II FENopta sulla sclerosi multipla recidivante (RMS) mostrano che fenebrutinib attraversa la barriera emato-encefalica
Nuovi dati dello studio di fase II FENopta sulla sclerosi multipla recidivante (RMS) mostrano che fenebrutinib attraversa la barriera emato-encefalica – con il potenziale di agire direttamente sull’infiammazione cronica correlata alla sclerosi multipla (SM) – e riduce le lesioni cerebrali nelle persone con RMS, con un profilo di sicurezza coerente rispetto ad altri studi condotti con fenebrutinib. Questi dati sono stati presentati da Amit Bar-Or – del Center for Neuroinflammation and Experimental Therapeutics presso il Department of Neurology alla Perelman School of Medicine della University of Pennsylvania, a Philadelphia (USA) – al 9° incontro congiunto ECTRIMS-ACTRIMS (European and Americas Committees for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) che si è svolto a Milano.
«Questi interessanti risultati sollevano la possibilità che fenebrutinib rallenti la progressione della malattia della SM in parte agendo direttamente all’interno del cervello» ha affermato Levi Garraway, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche, azienda sviluppatrice del farmaco.
«Questi dati, che stiamo attualmente confermando in studi registrativi sulla RMS e sulla SM primaria e progressiva (PPMS), suggeriscono che fenebrutinib può avere il potenziale per contrastare l’infiammazione acuta e cronica all’interno del cervello nel ridurre l’attività della malattia nelle persone con SM» ha aggiunto Garraway.
Inibitore della tirosin-chinasi di Bruton e dell’attivazione di cellule B e microglia
Fenebrutinib, farmaco per os, è un inibitore sperimentale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), reversibile e non covalente, che blocca la funzione della BTK. Quest’ultima è un enzima che regola lo sviluppo e l’attivazione delle cellule B ed è anche coinvolto nell’attivazione delle cellule mieloidi del sistema immunitario innato, come i macrofagi e la microglia.
I dati preclinici hanno dimostrato che fenebrutinib è potente e altamente selettivo, ed è l’unico inibitore reversibile attualmente valutato in studi di Fase 3 per la SM. Il farmaco ha dimostrato di essere 130 volte più selettivo per la BTK rispetto ad altre chinasi. Queste caratteristiche possono essere importanti in quanto l’elevata selettività e reversibilità sono potenzialmente in grado di ridurre gli effetti off-target di una molecola e potenzialmente contribuire a risultati di sicurezza a lungo termine.
Come accennato, fenebrutinib è un duplice inibitore dell’attivazione delle cellule B e della microglia. Questa doppia inibizione può essere in grado di ridurre sia l’attività della malattia che la progressione della disabilità, affrontando così potenzialmente il principale bisogno medico insoddisfatto delle persone che vivono con la SM.
Il programma di Fase 3 comprende due studi identici nella RMS (FENhance 1 e 2) con un comparatore attivo rappresentato da teriflunomide e uno studio nella PPMS (FENtrepid) in cui fenebrutinib è in fase di valutazione rispetto a ocrelizumab. Ad oggi, più di 2.500 pazienti e volontari sani sono stati trattati con fenebrutinib in programmi clinici di Fase 1, 2 e 3 in diverse malattie, tra cui la SM e altre patologie autoimmuni.
Il disegno dello studio FENopta di fase 2
Lo studio FENopta – globale di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane – è stato condotto per valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di fenebrutinib in 109 adulti di età compresa tra 18 e 55 anni affetti da SMR.
L’endpoint primario era il numero totale di nuove lesioni T1 captanti gadolinio misurate mediante risonanza magnetica (MRI) del cervello a 4, 8 e 12 settimane. Gli endpoint secondari includevano il numero di lesioni nuove o in aumento pesate in T2 misurate dalle medesime scansioni MRI e la percentuale di pazienti liberi da nuove lesioni T1 potenzianti il gadolinio e lesioni nuove o in aumento pesate in T2 misurate dalle scansioni MRI.
L’obiettivo dello studio FENopta era quello di caratterizzare l’effetto di fenebrutinib sulla MRI e sui biomarcatori solubili di attività e progressione di malattia, e include un sottostudio facoltativo per misurare i biomarcatori del danno neuronale nel liquido cerebrospinale (CSF). I pazienti che hanno completato il periodo in doppio cieco sono ritenuti idonei per uno studio di estensione in aperto.
Effetti in T1 e T2 già alla quarta settimana di trattamento
La penetranza cerebrale è stata misurata dal livello di fenebrutinib nel CSF di un sottogruppo di 11 pazienti con SMR. Dopo 12 settimane di trattamento continuo, la concentrazione media di fenebrutinib è stata di 43,1 ng/mL.
Concentrazioni simili di fenebrutinib possono produrre un’inibizione quasi massimale (IC90) negli studi preclinici. Pertanto, il livello di fenebrutinib nel cervello e nel sistema nervoso centrale può plausibilmente diventare abbastanza alto da ridurre l’attività e la progressione della malattia nei pazienti.
Fenebrutinib ha ridotto significativamente il numero totale di nuove lesioni cerebrali T1 captanti gadolinio (T1 Gd+) che sono marcatori di infiammazione attiva, e il numero totale di lesioni cerebrali nuove o in aumento pesate in T2 (lesioni T2), che rappresentano la quantità di carico di malattia o di carico di lesioni croniche.
Una rapida insorgenza della riduzione della lesione è stata osservata entro 4 settimane, con riduzioni relative del 92% e del 90% nelle lesioni T1 Gd+ e riduzioni relative del 90% e del 95% nelle lesioni T2 osservate rispettivamente a 8 e 12 settimane.
Inoltre, i pazienti trattati con fenebrutinib avevano una probabilità quattro volte maggiore di essere liberi da nuove lesioni cerebrali T1 Gd+ e lesioni cerebrali T2 nuove o in espansione alle settimane 4, 8 e 12 combinate, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (odds ratio 4,005, p=0,0117).
Il profilo di sicurezza di fenebrutinib è stato coerente con gli studi clinici precedenti e in corso su oltre 2.500 persone fino ad oggi. Nello studio FENopta non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza. I tassi complessivi di eventi avversi sono stati del 38% per fenebrutinib e del 33% per placebo.
Gli eventi avversi più comuni che sono stati più elevati con fenebrutinib rispetto al placebo sono stati livelli anomali degli enzimi epatici (5,5% fenebrutinib vs 0% placebo), cefalea (4,1% vs 2,8%), rinofaringite (2,7% vs 0% placebo) e dolore addominale superiore (2,7% vs 0%).
Il programma di sviluppo di fase 3
È in corso un’estensione in aperto di FENopta, con gli studi sopra citati di 3 FENhance 1 e 2 che attualmente arruolano pazienti con RMS e con FENtrepid con arruolamento completato per i pazienti PPMS.
Roche è impegnata a portare avanti programmi di ricerca clinica innovativi per ampliare la comprensione scientifica della SM, ridurre ulteriormente il peggioramento della disabilità nella SMR e nella PPMS e migliorare le esperienze di trattamento per coloro che convivono con la malattia.
Fonte:
Bar-Or A, Dufek M, Budincevic H, et al. Cerebrospinal fluid and MRI analyses of fenebrutinib treatment in multiple sclerosis reveal brain penetration and early reduction of new lesion activity: results from the phase II FENopta study. ECTRIMS-ACTRIMS 2023, Milano. Abstract n. 3075/0187. leggi