Quali sono i nuovi target terapeutici nella ricerca sulle patologie polmonari croniche ostruttive (asma e Bpco): ne ha parlato il dott. Claudio Micheletto
Per il trattamento dell’asma e della Bpco sono diverse le terapie a disposizione, ma nella pratica clinica quotidiana tanti pazienti non riescono ancora a ottenere un buon controllo dei sintomi e delle riacutizzazioni.
Nel caso dell’asma grave, il trattamento con farmaci biologici ha letteralmente cambiato l’approccio alla malattia, consentendo di raggiungere una remissione che fino a qualche anno non era un concetto ipotizzabile. Nonostante i non pochi farmaci biologici disponibili, analizzando i dati dei registri, emergono tuttavia delle ulteriori sfide per il miglioramento della terapia nel prossimo futuro, dato che non è sempre facile scegliere il trattamento corretto in quanto:
– i biomarcatori hanno sicuramente dei limiti, anche predittivi
- alcuni pazienti, fortunatamente pochi, non rispondono alla terapia contro l’infiammazione di tipo 2
- i pazienti possono presentare un’infiammazione di tipo misto e circa il 20-30% dei soggetti con asma severo non è eleggibile alla terapia biologica sulla base delle misurazioni dei biomarcatori.
Il quadro è più complicato nella Bpco, dato che i farmaci attuali incidono solo parzialmente sulla storia naturale della malattia, in particolare nei casi più gravi. Questa patologia è la terza causa di decesso a livello globale, responsabile del 6% delle morti ogni anno. Interessa 384 milioni di persone nel mondo e comporta un impatto elevato sui sintomi, sulla qualità di vita e sulle riacutizzazioni, alle quali sono attribuibili gli enormi costi sanitari destinati alla gestione della malattia.
Nella BPCO vi è sicuramente una maggiore necessità di nuovi farmaci, in particolare specifici per una tipologia di infiammazione che risponde in minima parte all’uso dello steroide inalatorio, che ha risultati molto diversi sull’asma bronchiale.
I dati del registro internazionale, che riflettono quelli dei due registri italiani, evidenziano una quota intorno al 30% di pazienti in trattamento che presenta livelli elevati di qualche biomarcatore, come l’ossido nitrico o l’eosinofilia, ma soprattutto un 29% di pazienti con bassa eosinofilia e bassi valori di ossido nitrico che li rendono attualmente ineleggibili al trattamento biologico.
Citochine epiteliali come target terapeutico
Per l’immediato futuro, sono allo studio farmaci biologici che hanno come target le citochine epiteliali e la cui efficacia è indicata per diverse tipologie di asma, compresi i pazienti che non hanno una significativa eosinofilia. In seguito ad un danno epiteliale, che non è solo quello ben noto generato dal meccanismo atopico, si determina una tipologia di infiammazione nella quale giocano un ruolo importante tre citochine, ovvero le interleuchine (IL) 23 e 25 e la linfopoietina timica stromale (TSLP).
«Dal momento che la TSLP presenta un ampio numero di target cellulari che determinano la successiva infiammazione, nell’ultimo decennio la ricerca si è molto concentrata su farmaci che potessero interagire con essa. Inoltre, sembra che TSLP abbia un ruolo diretto sul rimodellamento, indipendentemente dall’incremento dell’infiammazione, aprendo alla possibilità di una remissione dell’asma bronchiale non solo clinica ma anche parzialmente biologica, controvertendo gli effetti strutturali della patologia» ha osservato il dr. Claudio Micheletto, Direttore UOC di Pneumologia presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria di Verona.
Uno di questi biologici, tezepelumab, è attualmente commercializzato in diversi paesi europei ed è in corso di approvazione in Italia. In uno studio di fase III (Menzies-Gow 2021) in pazienti con asma severo non controllato, ha mostrato una risposta molto evidente in termini di riduzione delle riacutizzazioni. «Se nei soggetti con conta degli eosinofili >300 è un’opzione sovrapponibile ai farmaci già disponibili, tezepelumab potrebbe rivelarsi utile per i pazienti che non hanno un’infiammazione eosinofilica, nei quali ha ridotto le riacutizzazioni di circa il 40% e per i quali attualmente non disponiamo di soluzioni biologiche» ha spiegato il dr. Micheletto.
Considerando il suo meccanismo d’azione a livello epiteliale, il risultato è molto consistente anche nei soggetti con valori elevati di ossido nitrico. Inoltre il dato relativo alle riacutizzazioni è sostanzialmente indipendente dalla presenza o meno della atopia. Con questo farmaco si apre nell’asma lo scenario del rimodellamento: infatti, nello studio in questione, tezepelumab ha ridotto i livelli sierici di metalloproteinasi nell’arco di 52 settimane, suggerendo la possibilità di invertire il danno strutturale stabile che si è sempre osservato nei pazienti asmatici.
Farmaci biologici “multitarget”
Le terapie future dipenderanno dai risultati delle sperimentazioni su farmaci biologici definibili “multitarget”. Amlitelimab, attualmente in fase II, è un anticorpo monoclonale anti-ligando di OX40 (OX40L), una molecola espressa sulle cellule T attivate CD4 e CD8 che interviene nella regolazione di processi chiave del sistema immunitario (checkpoint immunitario) potenziando le risposte delle cellule T pro-infiammatorie. In particolare nella patologia asmatica interviene nel bilanciamento della proliferazione delle cellule T effettrici, promuovendo l’espansione delle cellule T regolatorie.
Un’interessante prospettiva per le malattie respiratorie sono le nanomolecole (nanobody molecule) che possono agire su target multipli. SAR443765 è la prima sviluppata per l’asma, dotata di 2 siti di legame per la TLSP con un potente effetto di blocco, 1 sito di legame per l’albumina sierica per aumentarne l’emivita e 2 siti di legame per la IL-13.
Nei dati presentati al congresso 2023 dell’American Thoracic Society (ATS), questa capacità di legami multipli ha portato a una riduzione dell’ossido nitrico estremamente superiore a qualsiasi risultato pubblicato finora, in aggiunta alla riduzione dell’infiammazione e delle riacutizzazioni.
In modo simile alla Bpco, anche nell’asma si è tornati a parlare di inibitori delle fosfodiesterasi (PDEi), dei quali sono allo studio formulazioni per via inalatoria che potrebbero ovviare agli effetti collaterali delle forme orali.
Nella Bpco, sono stati pubblicati dati molto interessanti relativi a ensifentrina (Singh 2020), un doppio inibitore della PDE3 e della PDE4 che potrebbe avere un duplice effetto sulla funzione (azione broncodilatante) e sull’infiammazione. Il farmaco ha mostrato buoni risultati anche nella riduzione delle riacutizzazioni (Anzueto 2023).
Biologici nella Bpco
Anche per la Bpco si stanno conducendo studi su farmaci biologici, in particolare su due inibitori della IL-33 – tozorakimab e itepekimab – quindi con un meccanismo che agisce a livello epiteliale (che non entra in gioco solo nell’asma ma anche nella Bpco, in particolare a seguito dell’insulto causato dal fumo).
La IL-33 ha un ruolo molto importante nell’indurre le caratteristiche fondamentali anatomopatologiche della malattia e agisce con un doppia via di segnalazione, sia dipendente che indipendente da ST2.
Un primo studio pubblicato su itepekimab (Rabe 2021) ha evidenziato un dato parzialmente negativo sull’intera popolazione, documentando invece un miglioramento dei livelli di FEV1 e una riduzione delle riacutizzazioni negli ex-fumatori.
Riassumendo
«In conclusione, per l’asma attualmente disponiamo di ottimi farmaci biologici che sono in grado anche parzialmente di attuare una remissione della malattia e nel prossimo immediato futuro avremo nuove molecole che potranno consentirci di trattare sostanzialmente tutti gli asmatici affetti da una forma grave» ha concluso Micheletto. «Più lontana, invece, è la prospettiva per la Bpco, nonostante alcuni risultati interessanti, anche se per questa patologia, finalmente, abbiamo farmaci specifici che non sono quelli riciclati dal trattamento dell’asma bronchiale».
Referenze
Micheletto C. Nuove terapie delle patologie polmonari croniche ostruttive. European Respiratory Society (ERS). International Congress 2023. Milan, Italy, 9-13 September.
Roan F et al. J Clin Invest. 2019 Apr 1;129(4):1441-1451.
Mitchell PD, O’Byrne PM. Chest. 2017 Jun;151(6):1338-1344.
Menzies-Gow A et al. N Engl J Med. 2021 May 13;384(19):1800-1809.
Singh D et al. Respir Res. 2020 Feb 10;21(1):47.
Anzueto A et al. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Aug 15;208(4):406-416.
Rabe KF et al. Lancet Respir Med. 2021 Nov;9(11):1288-1298.