Polineuropatia amiloide ereditaria da transtiretina: promosso eplontersen

Polineuropatia amiloide ereditaria da transtiretina: beneficio significativo e duraturo di eplontersen fino a 85 settimane di trattamento

I risultati positivi dello studio di Fase III NEURO-TTRansform nei pazienti con polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina (ATTRv-PN) sono stati pubblicati sul The Journal of the American Medical Association (JAMA) confermando ulteriormente i benefici di eplontersen in tutto lo spettro della malattia.¹

I risultati dell’analisi primaria a 66 settimane hanno mostrato un miglioramento di tutti gli endpoint co-primari e secondari, evidenziando la vasta gamma di benefici clinicamente rilevanti che derivano dal trattamento con eplontersen, oligonucleotide antisenso coniugato (ASO) con ligando che inibisce la produzione di transtiretina epatica (TTR).¹ Anche i risultati di fine trattamento hanno dimostrato come eplontersen continui a mostrare miglioramenti duraturi a 85 settimane.²

Nello studio di Fase III NEURO-TTRansform, i pazienti trattati con eplontersen hanno mostrato un miglioramento significativo e duraturo sui tre endpoint co-primari rispettivamente concentrazione plasmatica di transtiretina, compromissione funzionale legata alla neuropatia misurata mediante lo score composito Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) e qualità di vita (QoL) valutata secondo il Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN).¹

Eplontersen ha ottenuto una riduzione media calcolata con metodo dei minimi quadrati (LS) dell’82% nella concentrazione plasmatica di TTR rispetto al valore basale a 65 settimane, a fronte di una riduzione dell’11% nel gruppo placebo esterno (p<0,001).¹ Eplontersen ha dimostrato benefici statisticamente significativi in entrambi gli score di mNIS+7 e Norfolk QoL-DN a 35 settimane rispetto al gruppo placebo esterno, che sono ulteriormente migliorati a 66 settimane.^1,3 Eplontersen ha arrestato la progressione di malattia misurata mediante mNIS+7, con un aumento medio LS di 0,3 punti alla settimana 66 a fronte di un aumento di 25,1 punti del gruppo placebo esterno rispetto al valore basale (miglioramento medio LS di 24,8 punti; p<0,001).¹ Complessivamente, il 47% dei pazienti trattati con eplontersen ha ottenuto  un miglioramento della neuropatia rispetto al basale dopo 66 settimane contro il 17% nel gruppo placebo esterno.¹ Tra coloro che hanno completato lo studio, il 53% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della neuropatia a 66 settimane rispetto al basale a fronte del 19% nel gruppo placebo esterno.¹

Eplontersen ha inoltre migliorato la qualità di vita mostrando una diminuzione (miglioramento) di 5,5 punti in media LS Norfolk QoL-DN a 66 settimane, rispetto a un aumento (peggioramento) di 14,2 punti  nel gruppo placebo esterno (miglioramento medio LS di 19,7 punti; p<0,001).¹ Complessivamente, il 58% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della QoL rispetto al basale dopo 66 settimane di trattamento a fronte del 20% nel gruppo placebo esterno.¹ Tra coloro che hanno completato lo studio, il 65% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della QoL a 66 settimane rispetto al basale, contro il 23% nel gruppo placebo esterno.¹

Eplontersen ha inoltre dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in tutti gli endpopint secondari rispetto al gruppo placebo e ha continuato a mostrare un profilo favorevole di sicurezza e tollerabilità.^1,3 Il tasso di eventi avversi derivati dal trattamento nel gruppo trattato con eplontersen è paragonabile al gruppo placebo esterno in tutte le categorie maggiori.¹ Non si sono verificati eventi avversi di particolare interesse tali da causare l’interruzione del farmaco oggetto di studio.¹

I risultati dell’analisi di fine trattamento hanno mostrato che eplontersen ha prodotto un miglioramento sostenuto nelle 85 settimane.^2,4 Eplontersen ha dimostrato una riduzione duratura della concentrazione sierica di TTR rispetto al basale, ha arrestato la progressione di malattia misurata con il metodo mNIS+7 e ha mostrato un continuo miglioramento della QoL misurata dal Norfolk QoL-DN, rispetto al basale.^2,4

“La polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina è una malattia genetica rara” – afferma la Dottoressa Laura Obici del Centro Amiloidosi Sistemiche, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, e sperimentatrice del trial NEURO-TTRansform. – “Si tratta di una malattia complessa e debilitante, con opzioni terapeutiche in rapido sviluppo, ma caratterizzata ancora da un forte bisogno clinico non soddisfatto. In assenza di un trattamento efficace, la polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina è infatti inesorabilmente progressiva. I risultati positivi dello studio NEURO-TTRansform, recentemente pubblicati su JAMA, dimostrano come eplontersen riduca significativamente la concentrazione sierica di transtiretina, arresti la progressione del danno neurologico e migliori la qualità della vita dei pazienti che convivono con questa patologia fortemente debilitante. Queste evidenze confermano ulteriormente il potenziale di eplontersen di modificare in maniera significativa e duratura il decorso della patologia e di rivoluzionare ulteriormente l’attuale trattamento”.

ATTRv-PN è una malattia debilitante che causa danni al sistema nervoso periferico determinando disabilità motoria a cinque anni dalla diagnosi e, senza trattamento, ha esiti potenzialmente fatali entro dieci anni.⁵

Eplontersen è attualmente in fase di valutazione nello studio di Fase III CARDIO-TTRansform per il trattamento della cardiomiopatia amiloide mediata da transtiretina (ATTR-CM), una patologia sistemica, progressiva e con esiti potenzialmente fatali che generalmente causa insufficienza cardiaca progressiva e spesso porta al decesso entro tre/cinque anni dall’esordio.^6-8

Amiloidosi da transtiretina (ATTR)

La amiloidosi da transtiretina è una malattia sistemica progressiva che si manifesta prevalentemente con cardiomiopatia e/o polineuropatia. E’ causata dal misfolding e dalla aggregazione della proteina plasmatica transtiretina in forma di fibrille di amiloide. Esiste una forma di ATTR causata dalla proteina in forma wild-type, considerata legata all’invecchiamento, e una forma ereditaria associata a mutazioni del gene che codifica per questa proteina.^6,7 Nei pazienti affetti da ATTR, ereditaria e wild type la proteina TTR si accumula aggregandosi in fibrille nei tessuti quali i nervi periferici e il cuore, il sistema gastrointestinale, gli occhi, i reni, il sistema nervoso centrale, la tiroide e il midollo osseo.^6,9 La presenza di fibrille di TTR interferisce con le normali funzioni di questi tessuti.⁷ La continua deposizione determina un danno irreversibile e la malattia si aggrava, con conseguente rapido peggioramento della QoL fino all’eventuale decesso.⁷ Si stima che in tutto il mondo ci siano 300.000-500.000 pazienti con cardiomiopatia da ATTR (ATTR-CM)⁷ e circa 40.000 pazienti con ATTRv-PN.^7,9

Lo studio NEURO-TTRansform

NEURO-TTRansform è uno studio globale randomizzato, in aperto, finalizzato a valutare l’efficacia e la sicurezza di eplontersen nei pazienti con ATTRv-PN.¹⁰ Lo studio ha arruolato pazienti adulti con ATTRv-PN di Stadio 1 o 2. L’efficacia è stata valutata  confrontando i pazienti trattati con eplontersen con il gruppo placebo esterno dello studio registrativo TEGSEDI^® (inotersen) NEURO-TTR che Ionis ha completato nel 2017.¹⁰ L’analisi di confronto di efficacia e sicurezza tra eplontersen e gruppo placebo esterno si è basata sui dati fino alla 66esima settimana e tutti i pazienti hanno continuato a essere seguiti fino alla 85esima settimana, quando hanno avuto la possibilità di passare ad uno studio di estensione in aperto, tuttora in corso.¹⁰

Eplontersen

Eplontersen è un oligonucleotide antisenso coniugato con ligando (LICA) progettato per ridurre la produzione di transtiretina, o proteina TTR, per il trattamento di tutte le forme di ATTR, una malattia sistemica, progressiva e con esiti potenzialmente fatali.^9,10

 AstraZeneca in CVRM 

Le malattie cardiovascolari, renali e metaboliche rappresentano una delle principali aree terapeutiche di AstraZeneca e un fondamentale driver di crescita per l’Azienda. Riconoscendo i bisogni clinici non soddisfatti e le sfide che milioni di pazienti nel mondo devono affrontare per convivere con queste patologie interdipendenti, AstraZeneca è impegnata nel comprendere come queste malattie interagiscano e si influenzino a vicenda e come possano essere trattate contemporaneamente. L’azienda sta lavorando sui molteplici disturbi associati al rischio di malattie cardiovascolari e metaboliche, con l’obiettivo di ridurre morbilità, mortalità e danni d’organo grazie a terapie innovative. La nostra ambizione è quella di modificare o interrompere il corso naturale delle malattie CVRM e potenzialmente rigenerare gli organi e ripristinarne la funzione, continuando a fornire una scienza trasformativa che implementi le pratiche di cura e la salute cardiovascolare per milioni di pazienti in tutto il mondo. 

Bibliografia

1. Coelho T, et al. Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy. JAMA. Published online 28 September 2023. Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2810248.

2. Coelho T, et al. Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy [Supplemental material]. JAMA. Published online 28September 2023. Available from: https://cdn.jamanetwork.com/ama/content_public/journal/jama/0/joi230110supp2_prod_1695838011.82373.pdf?Expires=1698937283&Signature=2pUFxqrvrdsqFEq9UMbg-9Q392Pb~W9vhOVXdEWIW8AqEl35g-H~Dxmyl1gh85R8iRv6JsX-2YVLKt70y91~BEFC4N7rwhKAKmjdtkQLGpWUyb2N1P3SduE57w2vjHbniRl1aEYS3WbMVaNqZCf3a0kvllqokl9YDh7sVlWUAfG3Bt1e9q-c6HI3RTQuy8mGlO4zhPEKJ4SJmIXiqibxSoskqMFHnWGz1RgbWcSpJldHgnHDg5fBTI-uFJkCinw2wwXElrwpMAF57kTpEGKERe7e1-41MQabtFe7PBcb~t3qQ~LoLCCD3MEBpe7DOjzRwjT9K69VFwagtArYn~6KoA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA.

3. AstraZeneca [Internet]. Press release. NEURO-TTRansform Phase III results presented at AAN showed eplontersen demonstrated consistent and sustained improvement in all measures of disease and quality of life through 66 weeks [last accessed 5 Sep 2023]. Available from: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/neuro-ttransform-phase-iii-results-presented-at-aan-showed-eplontersen-demonstrated-consistent-and-sustained-improvement.html.

4. Ionis Pharmaceuticals [Internet]. Press release. Eplontersen continued to demonstrate improvement in ATTRv-PN through 85 weeks [last accessed 5 Sep 2023]. Available from: https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/eplontersen-continued-show-improvement-attrv-pn-through-85-weeks.

5. Cortese A, et al. Diagnostic challenges in hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy: avoiding misdiagnosis of a treatable hereditary neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88(5):457-458.

6. Viney N, et al. Ligand conjugated antisense oligonucleotide for the treatment of transthyretin amyloidosis: preclinical and phase 1 data. ESC Heart Failure.2020; 8:652-661.

7. Rintell D, et al. Patient and family experience with transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) and polyneuropathy (ATTR-PN) amyloidosis: results of two focus groups. Orphanet J Rare Dis.2021;16:70.

8. Columbia University Irving Medical Center [Internet]. Drug Reduces Death from Underdiagnosed Form of Heart Failure [last accessed 5 Sep 2023]. Available from: https://www.cuimc.columbia.edu/news/drug-reduces-deaths-underdiagnosed-form-heart-failure.

9. Ionis Pharmaceuticals [Internet]. Annual Report, 2022 [last accessed 5 Sep 2023]. Available from: https://ir.ionispharma.com/static-files/db9dff5d-8683-485a-a517-15e264fe7532.

10. Coelho T, et al. Design and Rationale of the Global Phase 3 NEURO-TTRansform Study of Antisense Oligonucleotide AKCEA-TTR-LRx(ION-682884-CS3) in Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloid Polyneuropathy. Neurol Ther.2021 Jun;10(1):375-389.