Dopo semaglutide, la ricerca nel trattamento dell’obesità è particolarmente attiva e sono molte le potenziali terapie attualmente in sviluppo
La ricerca nel trattamento dell’obesità è particolarmente attiva e sono molte le potenziali terapie attualmente in sviluppo. Una relazione tenutasi al congresso ObesityWeek 2023 ha fatto una panoramica dei farmaci già disponibili e dei nuovi agenti all’orizzonte, tra i quali anche una nuova classe di molecole che agiscono sulle proteine attivina e miostatina.
La relatrice Ania Jastreboff, della Yale University e dello Yale Center for Weight Management, New Haven, Connecticut, ha parlato delle numerose terapie antiobesità a base di ormoni stimolati da nutrienti in fase avanzata di sviluppo. «Vi sono numerosi agenti che comportano una sostanziale riduzione del peso. Il fatto che queste terapie non siano tutte uguali è positivo, dato che è probabile che i pazienti rispondano in modo diverso alle varie opzioni di trattamento» ha affermato.
«Tuttavia è importante che, oltre alla riduzione del peso, i medici si concentrino sull’ottimizzazione della salute mentre trattano l’obesità. Devono quindi tenere presente la gravità dell’eccesso di peso, la salute generale del paziente e il profilo metabolico» ha sottolineato. «Devono inoltre considerare il tasso di riduzione del peso, la potenziale perdita ossea, le carenze vitaminiche, la perdita e la funzione muscolare e gli effetti collaterali, oltre l’accessibilità economica, i pregiudizi e lo stigma.
Nuove opzioni in fase avanzata di sviluppo
Negli Stati la Fda ha appena approvato tirzepatide (Leggi). «È il miglior farmaco che abbiamo per il diabete in termini di controllo dell’emoglobina glicata, con pochi rischi di ipoglicemia, così come anche la migliore opzione per il trattamento dell’obesità nei pazienti diabetici» ha commentato Timothy Garvey dell’Università dell’Alabama a Birmingham. In uno studio recente, le persone con diabete di tipo 2 che hanno aderito al regime di tirzepatide hanno ottenuto una perdita di peso del 15% rispetto al basale dopo 40-42 settimane.
Garvey ha aggiunto che aspetta che si completi lo sviluppo di farmaci come survodutide, un agonista GLP-1/glucagone, e orforglipron, un GLP-1 agonista non peptidico a somministrazione orale giornaliera. «Orforglipron non dovrebbe avere bisogno di refrigerazione e potrebbe essere più economico da produrre, alcuni pazienti potrebbero preferirlo ai farmaci sottocutanei e ha mostrato un’efficacia piuttosto buona nei primi studi» ha spiegato.
«Retatrutide, un triplo agonista GLP-1/GIP/glucagone, e CagriSema, una combinazione dell’analogo dell’amilina cagrilintide più semaglutide, hanno mostrato una perdita di peso piuttosto impressionante nei primi studi» ha aggiunto.
Panoramica dei farmaci antiobesità stimolati da nutrienti e a base ormonale
Semaglutide è un GLP-1 agonista approvato dalla Fda per il diabete di tipo 2 nel 2017 e per l’obesità nel giugno 2021. Nei risultati principali dello studio SELECT sugli esiti cardiovascolari in soggetti con obesità senza diabete di tipo 2, semaglutide ha consentito una riduzione del 20% degli eventi cardiovascolari maggiori, ha osservato Jastreboff. I risultati completi saranno presentati al prossimo congresso dell’American Heart Association.
Tirzepatide è un GIP/GLP-1 agonista approvato nel maggio 2022 dalla Fda per il diabete di tipo 2 e presto lo sarà anche per il trattamento dell’obesità. I risultati completi dello studio di fase III SURMOUNT-4 nell’obesità, presentati di recente al congresso EASD, hanno mostrato a 88 settimane, nel gruppo che ha continuato il trattamento con tirzepatide, una riduzione media del peso corporeo del 26% (28,1 kg), con più del 50% dei partecipanti con ha ottenuto una perdita di peso di almeno il 25%.
Cagrilintide è un analogo dell’amilina. In uno studio di fase II in pazienti obesi, più della metà dei partecipanti ha perso almeno il 10% del proprio peso dopo 26 settimane.
CagriSema è una combinazione di cagrilintide e semaglutide. In uno studio di fase Ib ha consentito una riduzione media del peso a 20 settimane del 17,1%.
Survodutide è un agonista GLP-1/glucagone. In uno di fase II presentato al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) lo scorso giugno, la riduzione media del peso corporeo dopo 46 settimane di trattamento è stata del 18,7% e fino al 40% dei partecipanti ha perso almeno il 20% del peso.
Retatrutide è un triplo agonista GLP-1/GIP/glucagone. All’ADA sono stati presentati i risultati di fase II relativi alla somministrazione settimanale di 12 mg del farmaco. In media, a 48 settimane, il gruppo placebo ha perso il 2,1% del peso in confronto al 24,2% del gruppo in trattamento attivo, con una riduzione media assoluta di 26,3 kg. Alla dose più alta (12 mg), 9 soggetti su 10 hanno perso almeno il 10% del peso, quasi due terzi almeno il 20% e un quarto almeno il 30%. Con le due dosi più alte di retatrutide, il 100% dei partecipanti ha perso almeno il 5% del peso.
«Tutti questi agenti vengono somministrati per via sottocutanea una volta alla settimana» ha precisato Jastreboff prima di passare alle formulazioni orali.
Semaglutide orale è già approvato dalla Fda per il diabete di tipo 2. Nei risultati dello studio di fase II OASIS presentati all’ADA i partecipanti con obesità trattati con 50 mg al giorno hanno perso in media il 17,4% del peso dopo 68 settimane, un risultato paragonabile al 16,9% rilevato con semaglutide 2,4 mg iniettabile. Più di un terzo dei pazienti ha perso almeno il 20% del peso.
Orforglipron è un GLP-1 agonista non peptidico a somministrazione orale giornaliera. Nei dati di fase II presentati all’ADA i pazienti obesi hanno risotto il loro peso fino al 14,7% in 36 settimane e quasi la metà ha perso almeno il 15%.
AMG133 è un antagonista GIP/agonista GLP-1. In uno studio di fase II il trattamento mensile ha comportato una media del peso del 14,5% in sole 12 settimane.
Una nuova classe di agenti attivi su attivina e miostatina
Bimagrumab è un anticorpo monoclonale che si lega ai recettori di tipo II A e B dell’attivina bloccando così i segnali dell’attivina e della miostatina. L’attivina è una proteina coinvolta nella regolazione della crescita e della differenziazione cellulare, mentre la miostatina è una proteina che inibisce la crescita e lo sviluppo muscolare. Il farmaco agisce quindi direttamente sulle cellule adipose senza ridurre l’appetito o causare una perdita di massa magra.
In uno studio di fase II i soggetti con diabete di tipo 2 e obesità trattati mensilmente con bimagrumab hanno perso il 20,5% della massa grassa e hanno guadagnato il 3,6% di massa magra dopo 48 settimane, con lieve diarrea e spasmi muscolari come eventi avversi più comuni. Attualmente il farmaco sperimentale è oggetto dello studio di fase IIb Believe sia da solo che in combinazione con semaglutide in adulti in sovrappeso o obesi.
Taldefgrobep è una proteina di fusione che lega la miostatina attiva. Nel 2024 è previsto l’inizio di uno studio di fase II nell’obesità.
Referenze
ObesityWeek. Presented October 15, 2023.