In pazienti con livelli elevati di lipoproteina, riduzione prolungata fino al 94% dopo 48 settimane con una singola iniezione di lepodisiran
Nei pazienti con livelli elevati di lipoproteina (a) una sola iniezione sottocutanea di lepodisiran, una piccola molecola RNA interferente sperimentale a lunga durata d’azione, ha ridotto drasticamente i livelli della proteina in un piccolo studio di fase I presentato al congresso 2023 dell’American Heart Association (AHA).
«Ben 64 milioni di americani e 1,4 miliardi di persone in tutto il mondo hanno riscontrato livelli elevati di lipoproteina (a)» ha affermato il ricercatore capo Steven Nissen della Cleveland Clinic, Ohio, in una conferenza stampa in cui annunciava i risultati dello studio. «Non siamo mai stati in grado di trattare livelli elevati di lipoproteina(a) e ora disponiamo di terapie emergenti che utilizzano sostanze terapeutiche a base di acidi nucleici come potenziali trattamenti per questi pazienti».
La lipoproteina (a) o Lp(a), è uno dei sottotipi di lipoproteina responsabile del trasporto del colesterolo nel sistema circolatorio e livelli elevati rappresentano un fattore di rischio cardiovascolare. Nello specifico si tratta di una lipoproteina a bassa intensità (colesterolo LDL) associata all’apolipoproteina (a).
Sviluppato da Eli Lilly, lepodisiran si aggiunge a un numero crescente di trattamenti mirati alla Lp(a). Come olpasiran e zerlasiran, è un piccolo RNA interferente (siRNA) che prende di mira il gene LPA che codifica per l’apolipoproteina(a), un componente essenziale necessario al fegato per produrre Lp(a). Degradando l’mRNA necessario alla sintesi di apolipoproteina(a) si riducono i livelli di Lp(a).
Livelli elevati di Lp(a) hanno dimostrato di essere associati a un rischio più elevato di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) in studi osservazionali e di randomizzazione mendeliana. Nelle linee guida statunitensi sul colesterolo, livelli elevati di Lp(a) sono considerati un fattore di aumento del rischio, che può aiutare medici e pazienti a decidere se iniziare o meno un trattamento per abbassare il colesterolo LDL. In Europa si raccomanda ai medici di controllare la Lp(a) almeno una volta durante la vita del paziente, in particolare se esiste una storia familiare di ASCVD prematura. Le linee guida canadesi sulla dislipidemia raccomandano inoltre di misurare la Lp(a) una volta nella vita di una persona come parte dello screening lipidico.
«Si tratta di un fattore di rischio genetico, quindi raccomandiamo che intorno ai vent’anni le persone controllino il livello di Lp (a)» ha fatto presente Nissen. «Se non è elevato, probabilmente continuerà a rimanere tale nel resto della vita, dato che non ci sono evidenze che aumenti effettivamente nel tempo. Se invece è alto si interviene trattando gli altri fattori di rischio, che è il modo in cui gestiamo questi pazienti ora, ma in un futuro molto prossimo speriamo di essere in grado di ridurne effettivamente i livelli e prevenire il rischio permanente di malattia aterosclerotica».
Con lepodisiran livelli quasi azzerati dopo 48 settimane
In questo studio di fase I con incremento della dose i ricercatori hanno arruolato 48 pazienti (età media 47 anni, 35% donne), randomizzati a ricevere placebo o una singola dose di lepodisiran. Il livello mediano di Lp(a) al basale era 113 nmol/l e il livello medio di colesterolo LDL era 132 mg/dl.
Dal basale a 48 settimane, il livello medio di Lp(a) è diminuito del 5% nel gruppo placebo e del 41%, 59%, 76%, 90%, 96% e 97% tra i diversi dosaggi di lepodisiran (rispettivamente 4, 12, 32, 96, 304 e 608 mg). La variazione percentuale della Lp(a) è durata più a lungo con le dosi più elevate del farmaco. Alla dose più alta, la concentrazione media di Lp(a) era inferiore al limite inferiore di quantificazione per la maggior parte del periodo di studio. Nel complesso, il trattamento è stato ben tollerato, con cefalea e rinorrea come eventi avversi più comunemente segnalati.
«Il dato più interessante è la durata dell’effetto di lepodisiran» ha osservato Michelle O’Donoghue del Brigham and Women’s Hospital di Boston, che ha guidato lo studio OCEAN(a)-DOSE con olpasiran. «Con altre terapie, in particolare con ASO pelacarsen, si verifica un ritorno più rapido ai livelli basali. Gli ampi effetti del trattamento con le varie terapie in sviluppo (anche olpasiran e zerlasiran riducono i livelli di Lp(a) di quasi il 100%) sono importanti perché si ritiene che saranno necessarie riduzioni significative per ridurre gli esiti di ASCVD, presupponendo che questi agenti possano avere un impatto sugli eventi clinici».
Diversi trattamenti in studio
Nissen ha spiegato che è in corso uno studio di fase II con lepodisiran, ma ancora non sono certi se l’iniezione sottocutanea dovrà essere effettuata una o due volte all’anno.
In termini di trattamenti che abbassano la Lp(a), pelacarsen ha un vantaggio sulle altre molecole. Lo studio Lp(a) HORIZON, che ne sta valutando gli esiti cardiovascolari in circa 8.300 pazienti, ha già completato l’arruolamento e i risultati sono attesi nel 2025. È in corso anche lo studio OCEAN(a) Outcomes con olpasiran, un trial attualmente in corso e i cui risultati sono attesi nel 2026.
Referenze
Nissen SE et al. Lepodisiran, an extended-duration short interfering RNA targeting lipoprotein(a): a randomized, dose-ascending clinical trial. JAMA. 2023 Nov 12.