Orticaria cronica spontanea: secondo nuovi risultati, con remibrutinib risposta completa dopo un anno in più della metà dei pazienti
In oltre la metà dei pazienti con orticaria cronica spontanea il farmaco remibrutinib, un inibitore sperimentale della tirosina chinasi di Bruton (BTK), ha consentito di annullare del tutto l’attività della malattia con buone tollerabilità e sicurezza, come evidenziato dai risultati di uno studio di estensione di fase IIb pubblicato sul Journal of Allergy and Clinical Immunology.
«In questo studio, il favorevole profilo di sicurezza e tollerabilità abbinato a un’efficacia sostenuta con l’esposizione a lungo termine a 100 mg di remibrutinib due volte al giorno per un massimo di 52 settimane, supporta l’ulteriore sviluppo clinico del farmaco nei soggetti con orticaria cronica spontanea non adeguatamente controllata con gli antistaminici H1» hanno commentato il primo autore Vipul Jain della McMaster University in Ontario, Canada, e coautori. «Remibrutinib potrebbe quindi rappresentare una potenziale nuova opzione di trattamento per via orale che offre un rapido controllo della malattia con un profilo di sicurezza favorevole».
L’orticaria cronica spontanea è un disturbo cutaneo che dura per almeno 6 settimane e la cui causa sottostante è rappresentata dall’esposizione interna piuttosto che esterna a qualsiasi allergene. Colpisce 40 milioni di persone in tutto il mondo a tutte le età, ma più frequentemente tra i 20 e i 40 anni, in particolare le donne (quasi il doppio rispetto agli uomini).
È caratterizzata da orticaria pruriginosa (pomfi) e/o gonfiore dei tessuti profondi (angioedema), che possono manifestarsi su viso, gola, mani e piedi. I pazienti possono avvertire bruciore e indolenzimento della cute interessata che comportano un impatto rilevante sulla qualità della vita. La malattia causa un significativo disagio emotivo, con la maggior parte dei pazienti che soffre di privazione del sonno e alti tassi di disturbi mentali, come ansia o depressione.
Il trattamento di prima linea è rappresentato dagli antistaminici H1, che da soli non sono tuttavia sufficienti a tener sotto controllo la malattia in circa il 60% dei pazienti. Anche se le terapie biologiche iniettabili sono un’opzione efficace per la malattia non controllata, vengono impiegati in meno del 20% dei pazienti a livello globale.
La tirosina chinasi di Bruton (BTK) è un enzima che svolge un ruolo cruciale nello sviluppo delle cellule B e nel rilascio di istamina e, quando viene attivato spontaneamente, svolge un ruolo fondamentale nei sintomi debilitanti associati all’orticaria cronica spontanea.
Remibrutinib è un inibitore BTK orale sperimentale altamente selettivo che previene il rilascio di istamina che causa prurito, orticaria/lividi e gonfiore e ha il potenziale per fornire un controllo rapido e prolungato della malattia entro solo 2 settimane dall’inizio del trattamento. Negli studi di fase II ha dimostrato una rapida insorgenza d’azione e un’efficacia prolungata nei pazienti con malattia da moderata a grave, con un buon profilo di tollerabilità a tutte le dosi studiate.
Valutazione di sicurezza e tollerabilità a lungo termine di remibrutinib
I precedenti risultati di uno studio di determinazione della dose, presentati al congresso dell’American Academy of Dermatology, hanno mostrato che già entro la prima settimana dall’inizio della terapia un quarto dei pazienti affetti da orticaria cronica spontanea raggiungeva una risposta completa, una quota cresciuta al 41,9% alla settimana 12.
Nel presente studio di estensione di fase IIb, i pazienti che hanno completato lo studio principale e che all’inizio dell’estensione avevano un punteggio settimanale ≥16 nell’Urticaria Activity Score settimanale (UAS7), hanno ricevuto remibrutinib 100 mg due volte al giorno per 52 settimane. L’obiettivo primario era valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco a lungo termine. Gli endpoint chiave di efficacia includevano la variazione rispetto al basale dell’UAS7 e la percentuale di pazienti con risposta completa al trattamento (UAS7=0) e malattia ben controllata (UAS7≤6) alla settimana 4 e nel corso di 52 settimane.
L’estensione ha coinvolto un totale di 194 soggetti con durata media della malattia di 5,8 anni, età media di 45,5 anni, per il 71,6% donne, per il 78,4% bianchi e per il 19,6% asiatici.
I partecipanti con un punteggio UAS7 inferiore a 16 sono entrati in un periodo di osservazione senza trattamento della durata massima di 12 settimane. Gli antistaminici H1 di seconda generazione potevano essere utilizzati come una sorta di terapia di fondo, se necessario, ma solo dopo le prime 4 settimane.
Dopo un anno metà dei pazienti con risoluzione completa dell’orticaria
La risposta completa al trattamento è stata osservata nel 28,2% dei partecipanti a 4 settimane e nel 55,8% a 52 settimane, hanno scritto i ricercatori. Nelle stesse settimane è stato inoltre rilevato un buon controllo della malattia (UAS7 ≤6) rispettivamente nel 52,7% e nel 68% dei casi.
Dopo 4 settimane, i punteggi medi UAS7 si erano ridotti mediamente di 17,6 punti rispetto alle misurazioni basali. Entro 12 settimane erano diminuiti di 19,4 punti e entro la settimana 52 di 21,8 punti, con un miglioramento clinico rapido e riduzioni rispetto al basale osservate già nella prima settimana (-14,8 punti).
La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) erano da lievi a moderati e considerati non correlati a remibrutinib dai ricercatori. I più comuni, secondo la classificazione per sistemi e organi, sono stati infezioni (30,9%), pelle e tessuto sottocutaneo (26,8%) e disturbi gastrointestinali (16,5%). TEAE gravi sono stati segnalati dal 4,1% dei pazienti e includevano appendicite, dolore addominale superiore, affaticamento muscolare, spasmi muscolari, polmonite Covid-19, nefrolitiasi e osteonecrosi. Poco meno del 6% dei partecipanti si è ritirato dallo studio a causa dei TEAE.
«Il trattamento con remibrutinib si è rivelato altamente efficace nei pazienti che avevano completato lo studio principale ma non avevano raggiunto un punteggio UAS7 inferiore a 16, oppure avevano avuto una recidiva durante il periodo di follow-up senza trattamento nel trial principale o durante il periodo di osservazione dello studio di estensione» hanno concluso. «I risultati suggeriscono che remibrutinib è efficace nel trattamento dei pazienti con orticaria cronica spontanea e che, se viene interrotto e poi ripreso, porta a una risposta comparabilmente più rapida rispetto alla fase di trattamento iniziale».
I ricercatori hanno fatto presente che la mancanza di un gruppo placebo nello studio potrebbe aver limitato i risultati. Sono tuttavia attualmente in corso degli studi clinici di fase III con remibrutinib per approfondirne il profilo di sicurezza e di efficacia.
Referenze
Jain V et al. Remibrutinib demonstrates favorable safety profile and sustained efficacy in chronic spontaneous urticaria over 52 weeks. J Allergy Clin Immunol. 2023 Oct 20:S0091-6749(23)01346-5.