Tumore della cervice: tisotumab vedotin può indurre una riduzione del 30% del rischio di decesso e del 33% del rischio di progressione della malattia
Tisotumab vedotin può indurre una riduzione del 30% del rischio di decesso e del 33% del rischio di progressione della malattia o decesso rispetto alla chemioterapia come terapia di seconda o terza linea in pazienti con carcinoma cervicale ricorrente o metastatico, in progressione a seguito del trattamento con una doppietta chemioterapia.
Queste le conclusioni provenienti da un’analisi ad interim pianificata dello studio di fase 3 innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057 (NCT04697628), presentato di recente al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), a Madrid.
«Sulla base di questi dati, tisotumab vedotin dovrebbe essere considerato un potenziale nuovo standard di cura per le pazienti che vanno incontro a una progressione di malattia dopo la terapia sistemica di prima linea», ha dichiarato l’autore principale dello studio, Ignace B. Vergote, direttore del Leuven Cancer Institute e responsabile del Department of Obstetrics and Gynecology and Gynecologic Oncology dell’Università cattolica di Lovanio, in Belgio, durante la presentazione dei dati.
Tisotumab vedotin
Tisotumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) sviluppato da Seattle Genetics e costituito da un anticorpo umano diretto contro il fattore tissutale legato attraverso una particolare tecnologia alla citotossina monometil auristatina E (MMAE), un potente antimitotico che agisce inibendo la polimerizzazione dei microtubuli.
Il fattore tissutale è altamente espresso da molti tumori solidi, come quello dell’ovaio, della prostata, della vescica, dell’esofago, dell’endometrio e dei polmoni.
Nel 2021, la Food and drug administration ha concesso l’approvazione accelerata dell’agente per le pazienti con carcinoma cervicale ricorrente o metastatico, andato in progressione durante o dopo la chemioterapia. La decisione si è basata sui risultati dello studio innovaTV 204 (NCT03438396), a singolo braccio, in cui il trattamento con tisotumab vedotin ha determinato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 24% (IC al 95% 5,9%-33,3%), con una durata della risposta (DOR) mediana di 8,3 mesi (IC al 95% 4,2-non raggiunto [NR]).
Bisogno insoddisfatto
La prognosi sfavorevole e l’elevata mortalità sono caratteristiche proprie del carcinoma cervicale ricorrente o metastatico, che rappresenta il quarto tumore più letale nelle donne in tutto il mondo.
Per quanto in questa popolazione di pazienti sia disponibile pembrolizumab per l’impiego in prima linea in combinazione con la chemioterapia, con o senza bevacizumab, le pazienti che vanno incontro a progressione di malattia necessitano di ulteriori opzioni terapeutiche.
Lo studio innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057 è stato condotto per valutare le potenzialità di tisotumab vedotin di rispondere a questo bisogno insoddisfatto nelle pazienti con tumore della cervice uterina ricorrente e/o metastatico.
Lo studio innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057
Per risultate eleggibili all’arruolamento nello studio innovaTV 301, le pazienti dovevano aver ricevuto una diagnosi di carcinoma cervicale ricorrente o metastatico ed essere andate incontro a una progressione della malattia documentata, durante o dopo la chemioterapia con o senza bevacizumab e un agente anti-PD(L)1, se idoneo e disponibile. Era necessario, inoltre, che le donne reclutate nello studio non fossero state esposte a più di due linee di terapia pregresse.
Le pazienti incluse nel trial sono state randomizzate, secondo uno schema 1:1, al trattamento con tisotumab vedotin 2 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane (253 pazienti) o a un trattamento chemioterapico (249 pazienti), che poteva contenere topotecan, vinorelbina, gemcitabina, irinotecan o pemetrexed, a scelta dallo sperimentatore
L’endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari, invece, comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), l’ORR e la sicurezza.
Disegno statistico
Il disegno statistico prevedeva un Hazard Ratio (HR) di 0,7 e una dimensione del campione di circa 482 pazienti, con un tasso di abbandono del 5% all’anno. Il campione di pazienti era dimensionato per avere una potenza statistica al 90% con 336 decessi.
Il livello generale di significatività statistica era pari a 0,05 (2-sided). Un’analisi ad interim era pianificata quando si fossero verificati 252 decessi, ma in base al numero di eventi che si sono verificati a questo punto, il limite del valore P è stato aggiustato a 0,0226 per l’OS, 0,0453 per la PFS e 0,05 per l’ORR.
Su un totale di 660 pazienti valutate per l’eleggibilità nel trial, 502 sono state randomizzate a uno dei due trattamenti in studio.
Nei bracci tisotumab vedotin e chemioterapia, rispettivamente, 250 e 239 pazienti hanno ricevuto almeno una dose del trattamento previsto. La ragione più comune per l’interruzione del trattamento nei due bracci è stata la progressione della malattia (177 pazienti contro 193), seguita da un effetto avverso nel braccio tisotumab vedotin (40 pazienti) e dalla decisione della paziente nel braccio chemioterapia (17 pazienti).
Solo 21 pazienti nel braccio tisotumab vedotin e 16 nel braccio chemioterapia erano ancora nello studio al momento dell’analisi.
Caratteristiche di base bilanciate nei due bracci
Le caratteristiche di base dei pazienti e della malattia erano ben bilanciate nei due bracci, ha riferito Vergote, sottolineando che la maggior parte delle partecipanti presentava come istologia un carcinoma a cellule squamose (63,2% nel braccio sperimentale contro 63,1% nel braccio di confronto), aveva una malattia metastatica extrapelvica (rispettivamente 89,3% contro 90,4%) e aveva effettuato una linea precedente di terapia sistemica (62,8% contro 59,8%), un trattamento precedente con bevacizumab (64,8% contro 63,1%) e un trattamento radioterapico (81,0% contro 81,5%). Inoltre, circa un terzo delle pazienti era stato arruolato in Asia ed era stato sottoposto in precedenza al trattamento con una terapia anti-PD-(L)1.
Considerando l’80% circa delle pazienti che avevano una biopsia valutabile, oltre il 90% di queste presentava un’espressione positiva del fattore tissutale di membrana.
Miglioramento di OS e PFS con tisotumab vedotin
I risultati hanno mostrato che, dopo un follow-up mediano di 10,8 mesi, l’OS mediana è risultata di 11,5 mesi (IC al 95% 9,8-14,9) con tisotumab vedotin contro 9,5 mesi (IC al 95% 7,9-10,7) con la chemioterapia (HR 0,70, IC al 95% 0,54-0,89; P = 0,0038). Inoltre, i tassi di OS a 12 mesi sono risultati del 48,7% con l’ADC contro 35,3% con la chemio.
La mediana di PFS è risultata di 4,2 mesi (IC al 95% 4-4,4) con tisotumab vedotin contro 2,9 mesi (IC al 95% 2,6-3,1) con la chemioterapia (HR 0,67; IC al 95% 0,54-0,82; P < 0,0001) e i tassi di PFS a 6 mesi sono risultati rispettivamente del 30,4% contro 18,9%.
Vergote ha osservato che il beneficio di OS e PFS associato a tisotumab vedotin è risultato generalmente coerente tra i sottogruppi chiave, anche se il non aver effettuato un trattamento pregresso con bevacizumab sembra annullare il beneficio di tisotumab vedotin sia per l’OS (HR 1,00; IC al 95% 0,66-1,50) sia per la PFS (HR 0,83; IC al 95% 0,59-1,16).
Tassi di risposta tre volte più alti con tisotumab vedotin
Il trattamento con l’ADC si è associato anche a tassi di risposta più alti rispetto alla chemioterapia. Infatti, l’ORR è risultato del 17,8% (IC al 95% 13,3%-23,1%) nel braccio assegnato a tisotumab vedotin rispetto al 5,2% (IC al 95% 2,8%-8,8%) nel braccio della chemio.
Nel braccio tisotumab vedotin si è osservato un 2,4% di risposte complete, un 15,4% di risposte parziali e un 58,1% di stabilizzazioni della malattia, mentre il 18,2% delle pazienti è andato in progressione e il 5,9% non era valutabile. Nel braccio della chemioterapia non si sono osservate risposte complete, il 5,2% delle pazienti ha ottenuto una risposta parziale e il 53% una stabilizzazione della malattia, mentre il 29,7% è andato in progressione e il 12% non era valutabile.
Pertanto, il tasso di controllo della malattia è risultato del 75,9% (IC al 95% 70,1%-81,0%) con tisotumab vedotin contro 58,2% (IC al 95% 51,8%-64,4%) con la chemioterapia, mentre la DOR mediana è stata pari, rispettivamente, a 5,3 mesi (IC al 95% 4,2-8,3) e a 5,7 mesi (IC al 95% 2,8-NR).
Tisotumab vedotin «ben tollerato»
Tisotumab vedotin è risultato ben tollerato, ha detto Vergote, con un’intensità di dose relativa mediana del 96,1% contro 90,0% con la chemioterapia.
Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado si sono verificati nell’87,6% delle pazienti nel braccio tisotumab vedotin (grado 1/2: 58,4%; grado ≥3: 29,2%) e nell’85,4% delle pazienti nel braccio assegnato al trattamento chemioterapico (grado 1/2: 40,2%; grado ≥3: 45,2%). Due pazienti nel braccio trattato con l’ADC e una nel braccio di confronto sono decedute a causa di un evento avverso correlato al trattamento.
Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni con tisotumab vedotin e la chemioterapia, rispettivamente, sono stati l’anemia (12,8% contro 43,9%), la nausea (29,2% contro 36,0%), la congiuntivite (30,4% contro 0%), la neuropatia sensoriale periferica (26,8% contro 2,1%), il consumo di alcool (8% contro 2,1%), l’alopecia (24,4% contro 2,9%), l’epistassi (22,8% contro 2,1%), la neutropenia (6,4% contro 21,8%), la diminuzione dell’appetito (18% contro 10%), la diarrea (16% contro 8,8%) e la cheratite (15,6% contro 0%).
Effetti di particolare interesse
Per quanto riguarda gli effetti indesiderati di particolare interesse per tisotumab vedotin, si sono verificati solo eventi di grado da 1 a 3, sebbene in percentuali significativamente più elevate rispetto alla chemioterapia. Tra questi, sono stati osservati eventi oculari (grado 1/2: 47,2%; grado 3: 3,2% contro grado 1/2: 2,5% per la chemioterapia), neuropatia periferica (grado 1/2: 30,4%; grado 3: 5,2% contro grado 1/2: 2,5%) ed emorragie (grado 1/2: 26,8%; grado 3: 0,8% contro grado 1/2: 2,9% con la chemioterapia).
L’interruzione della somministrazione del trattamento assegnato dalla randomizzazione a causa di eventi di neuropatia oculare e periferica è stata riportata nel 5,6% delle pazienti nei bracci tisotumab vedotin e chemioterapia, rispettivamente.
Un’ulteriore suddivisione di ciascuna categoria di eventi ha portato a rilevare segnalazioni di congiuntivite (30,4%), cheratite (15,6%), occhio secco (13,2%), neuropatia sensoriale periferica (26,8%), parestesia (2,8%), debolezza muscolare (2,4%), neuropatia sensomotoria periferica (2,4%), epistassi (22,8%), ematuria (3,2%) ed emorragia vaginale (3,2%).
«Il profilo di sicurezza di tisotumab vedotin è risultato gestibile e tollerabile, in linea con le osservazioni precedenti», ha concluso Vergote.
Bibliografia
I.B. Vergote et al. innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057: A global, randomized, open-label, phase III study of tisotumab vedotin vs investigator’s choice of chemotherapy in 2L or 3L recurrent or metastatic cervical cancer. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):LBA9; doi:10.1016/j.annonc.2023.10.029. leggi