I nuovi dati di ozanimod sulla progressione di malattia e sulla funzione cognitiva nei pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla
Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) annuncia nuovi dati che mostrano come, dopo otto anni di follow-up, il 76% dei pazienti trattati con ozanimod per sclerosi multipla recidivante (SMR) sia risultato libero da progressione della disabilità confermata a sei mesi (CDP). I risultati hanno, inoltre, dimostrato che il trattamento con ozanimod ha comportato tassi contenuti di progressione indipendente dall’attività recidivante (PIRA) e di peggioramento associato alle recidive (RAW), indicatori principali di progressione di malattia e di disabilità permanente della sclerosi multipla. In tutti i partecipanti, PIRA e RAW sono stati osservati, rispettivamente, nel 13,2% e 10,7% dei pazienti trattati in modo continuativo con ozanimod dopo otto anni nello studio di estensione in aperto. I punteggi più alti al basale secondo la scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) per stabilire la progressione della disabilità confermata a sei mesi (CDP) e i bassi volumi del cervello , della materia grigia corticale e del talamo al basale erano predittivi di RAW ma non di PIRA. I nuovi dati aggiornati (#P368) sono stati presentati al 9°meeting Joint ECTRIMS-ACTRIMS tenutosi a Milano.
“Anche in assenza di recidive, i pazienti affetti da sclerosi multipla possono presentare una neuroinfiammazione latente, che è l’attività patologica sottostante e continua che si verifica simultaneamente in diverse aree del cervello e che può iniziare nelle fasi più precoci della sclerosi multipla causando un declino irreversibile delle funzioni cognitive, della mobilità e della qualità di vita,” afferma Jeffrey Cohen, MD, Mellen Center for MS Treatment and Research, Neurological Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio e consulente di Bristol-Myers Squibb. “La letteratura mostra che il 25% dei pazienti affetti da sclerosi multipla sviluppa PIRA dopo circa sette anni; queste nuove analisi sono importanti per medici e pazienti perché prendono in considerazione un intervento precoce con terapie altamente efficaci per ostacolare la malattia latente, un importante fattore precoce che può condizionare la disabilità a lungo termine e le recidiva, i segni distintivi della progressione della malattia.”
Le analisi di PIRA e RAW hanno incluso 363 pazienti che hanno ricevuto il trattamento continuo con ozanimod nello studio di Fase 3 di estensione in aperto DAYBREAK, dopo il completamento dello studio di Fase 3 RADIANCE. Tra i pazienti con CDP, il 54,5% e il 44,3% presentava PIRA o RAW, rispettivamente, e l’8% aveva entrambi.
“La disponibilità di dati clinici a medio e lungo termine su ampie casistiche di pazienti ci ha permesso di ottenere nuove informazioni sull’azione di ozanimod – sottolinea Massimo Filippi, Direttore Unità di Neurologia, Servizio di Neurofisiologia e Unità di Neuroriabilitazione, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano -. Abbiamo nuovi dati che evidenziano come chi è sempre stato trattato con ozanimod presenti un migliore outcome. Il farmaco, infatti, conferma di poter svolgere un’importante azione preventiva contro l’atrofia cerebrale. Sempre partendo dagli studi RADIANCE e DAYBREAK sono ora disponibili anche dati a otto anni che evidenziano come il paziente, trattato in modo continuo con la terapia orale, presenti un accumulo di disabilità minore. Si stanno perciò aprendo nuove ed interessanti prospettive per una più efficace gestione della patologia e dei suoi principali sintomi”.
L’analisi delle funzioni cognitive mostra un miglioramento clinicamente significativo con ozanimod.
Lo studio di Fase 3b ENLIGHTEN valuta i pazienti con SMR precoce, la maggior parte dei quali (70,3%) non precedentemente trattato con terapie in grado di modificare la malattia. I dati ad provvisori (presentazione poster #690) mostrano che dopo un anno di trattamento con ozanimod, circa la metà (47,4%, 55/116) dei pazienti con RMS precoce hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo delle funzioni cognitive, definite da un aumento di almeno quattro punti o del 10% rispetto al basale misurati secondo il test SDMT (symbol digit modalities test); il 25,9% (30/116) ha mantenuto stabili le funzioni cognitive evidenziate da una variazione di SDMT di ± quattro punti o del 10% rispetto al basale; il 26,7% (31/116) è peggiorato mostrando una diminuzione di SDMT di almeno quattro punti o del 10% rispetto al basale. I partecipanti allo studio ENLIGHTEN, inoltre, presentavano poche evidenze cliniche o radiologiche di attività della malattia durante quell’anno con il 91,9% dei pazienti liberi da lesioni captanti il gadolinio (GdE) al Mese 12 (CI 95%: 84,2 – 96,0).
Gli eventi avversi emergenti con il trattamento (TEAEs) sono stati rilevati dall’inizio dello studio ENLIGHTEN (16 Gennaio 2020) fino al data cutoff (14 Febbraio 2023) e hanno mostrato che l’infezione da COVID-19 è stato il TEAE più frequente, oltre ad altri TEAEs comuni in gran parte coerenti con quelli riportati nell’intero programma di sviluppo clinico di ozanimod.
“Questi nuovi dati sottolineano il potenziale di ozanimod nel ritardare la progressione di malattia e migliorare le funzioni cognitive, specialmente nei pazienti con sclerosi multipla recidivante precoce,” dichiara Roland Chen, M.D., Vicepresidente senior e Direttore Immunology, Cardiovascular, and Neuroscience Development Bristol Myers Squibb. “Focalizzandoci sulla scienza trasformazionale, perseguiamo il nostro forte impegno a trovare soluzioni per migliorare il trattamento dei pazienti affetti da sclerosi multipla”.
Bristol Myers Squibb ringrazia i pazienti e i clinici che hanno partecipato agli studi clinici di ozanimod.
Lo studio DAYBREAK
DAYBREAK è uno studio di estensione in aperto di Fase 3, multicentrico, a lungo termine, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, con controllo attivo, a gruppi paralleli, per valutare la sicurezza e l’efficacia della somministrazione di ozanimod per via orale a pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR).
I pazienti eleggibili degli studi RADIANCE, SUNBEAM e RPC01-1001 con RMS sono stati arruolati a ricevere il trattamento fino al termine dello studio DAYBREAK o fino a quando verrà interrotto il programma di sviluppo. I pazienti nello studio ricevono ozanimod al dosaggio di 0,92 mg (equivalenti a 1 mg).
Lo studio RADIANCE
RADIANCE parte B è uno studio registrativo di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, con controllo attivo, per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di ozanimod 0,92 mg (equivalenti a 1 mg) rispetto a interferone beta-1a somministrato per via intramuscolare una volta a settimana per un periodo di trattamento di 24-mesi. Lo studio ha incluso 1.320 pazienti con SMR appartenenti a 150 centri in 21 Paesi.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di recidive annualizzato in 24 mesi. Gli endpoint secondari evidenziati alle scansioni RMN comprendevano il numero di lesioni cerebrali iperintense nuove o ingravescenti pesate in T2 nelle scansioni RMN nell’arco di 24 mesi.
Lo studio SUNBEAM
SUNBEAM è uno studio registrativo di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, con controllo attivo, per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di due dosi di ozanimod somministrate per via orale (0,92 mg e 0,46 mg, equivalenti a 1 mg e 0,5 mg, rispettivamente) rispetto a interferone beta-1a somministrato per via intramuscolare una volta a settimana, per un periodo di trattamento di almeno 12 mesi. Lo studio ha incluso 1.346 pazienti con SMR appartenenti a 152 centri in 20 Paesi.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di recidive annualizzato durante il periodo di trattamento. Gli endopoint secondari evidenziati alle scansioni RMN comprendevano il numero di lesioni cerebrali iperintense nuove o ingravescenti pesate in T2 alle scansioni RMN nell’arco di 12 mesi, il numero di lesioni cerebrali captanti il gadolinio alle scansioni RMN al Mese 12 e la variazione in percentuale del volume del cervello al Mese 12 rispetto al basale. Sono state valutate, inoltre, le variazioni di volume della materia grigia corticale e del talamo rispetto al comparatore attivo.
Lo studio ENLIGHTEN
ENLIGHTEN è uno studio di Fase 3b, multicentrico, a braccio singolo, in aperto, per valutare la variazione rispetto al basale della velocità di elaborazione cognitiva, misurata con il test SDMT (symbol digit modalities test), nei pazienti con SMR trattati con ozanimod somministrato per via orale (0,92 mg, equivalenti a 1mg) a tre anni.
L’endpoint primario di efficacia è la percentuale di pazienti con un aumento clinicamente significativo del punteggio assoluto ≥ a quattro punti o il 10% rispetto al basale (raggiunto in tre anni). Gli endpoint secondari evidenziati alle scansioni RMN comprendono il numero di lesioni cerebrali iperintense nuove o ingravescenti pesate in T2 alle scansioni RMN e il loro volume calcolati dal basale a tre anni.
La sclerosi multipla
La sclerosi multipla (MS) è una malattia invalidante e imprevedibile nella quale il sistema immunitario attacca la guaina mielinica che ricopre i nervi. Il danno alla mielina interrompe la comunicazione tra il cervello e il resto del corpo. Gli stessi neuroni, inoltre, si possono deteriorare — un processo che attualmente è irreversibile. La sclerosi multipla colpisce 700.000 persone in Europa e circa 2,5 milioni di persone nel mondo.
RMS, tra cui la sindrome clinicamente isolata, la malattia recidivante-remittente e la malattia secondariamente progressiva attiva, è caratterizzata da attacchi chiaramente definiti di peggioramento della funzione neurologica. Questi attacchi— anche chiamati ricadute, riacutizzazioni o esacerbazioni — vengono seguiti da periodi di ripresa parziale o completa. Durante questi periodi, chiamati remissioni, i sintomi migliorano parzialmente o completamente senza apparente progressione della malattia. Tuttavia, nelle fasi più precoci della sclerosi multipla può essere presente una neuroinfiammazione latente che è l’attività patologica sottostante e continua che si verifica simultaneamente in diverse aree del cervello e che contribuisce all’accumulo di disabilità. Poiché le ricadute della sclerosi multipla sono imprevedibili, i pazienti si sentono spesso frustrati, stressati o spaventati quando compaiono. La SMR è la forma più comune al momento della diagnosi. Circa l’85% dei pazienti presenta una diagnosi iniziale di SMR, rispetto al 10-15% con forme progressive di malattia.
Ozanimod
Ozanimod è un modulatore orale del recettore della sfingosina 1-fosfato (S1P) che si lega con affinità elevate ai sottotipi 1 e 5. Ozanimod causa la ritenzione dei linfociti nei tessuti linfoidi, riducendo il numero di linfociti nel sangue periferico. Il meccanismo con il quale ozanimod agisce nella sclerosi multipla è sconosciuto ma può coinvolgere la riduzione della migrazione dei linfociti nel sistema nervoso centrale.
Ozanimod è approvato in numerosi Paesi a livello mondiale per il trattamento dei pazienti adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla e adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave.
In Europa ozanimod è indicato:
– per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) con malattia in fase attiva, come definito da caratteristiche cliniche o di imaging;
– per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa (CU) in fase attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, una perdita di risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o ad un agente biologico.