Artrite reumatoide: un’attività più elevata delle paraoxonasi si associa ad un rischio più basso di MACE e di eventi neoplastici in pazienti in cura con tofacitinib
Un’analisi post-hoc di studi sull’impiego di tofacitinib nell’artrite reumatoide, pubblicata su Journal of Rheumatology, ha dimostrato che un’attività più elevata delle paraoxonasi si associa ad un rischio più basso di MACE e di eventi neoplastici nei pazienti trattati con il Jak inibitore.
I risultati sono molto interessanti e sollecitano la messa a punto di studi ulteriori che approfondiscano la possibilità di utilizzare la paraoxonasi come un biomarcatore predittivo.
Razionale e disegno dello studio
“La paraoxonasi-1 (PON1) è un importante enzima associato alle lipoproteine ad alta densità del colesterolo (HDL-c), sintetizzato principalmente nel fegato e secreto nel sangue, dove si associa prevalentemente alle HDL-c”, scrivono i ricercatori nell’introduzione allo studio -. Il PON1 è considerato ateroprotettivo ed è implicato nello sviluppo del cancro, nell’immunità innata e nel quorum sensing batterico (NdR: un sistema di regolazione trascrizionale dipendente dalla densità cellulare, ovvero un meccanismo che molte cellule batteriche della stessa specie utilizzano per comunicare tra di loro)”.
Per esaminare il legame tra PON1 e i rischi di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) e di malignità nei pazienti con AR in trattamento con il Jak inibitore tofacitinib, i ricercatori hanno condotto un’analisi post hoc di tre studi di fase 2, sei studi di fase 3 e due studi di estensione a lungo termine. Tutti gli 11 studi erano stati completati prima del 26 ottobre 2017. L’analisi ha incluso i pazienti che erano stati sottoposti ad almeno un trattamento con tofacitinib 5 mg o 10 mg e per i quali erano disponibili misurazioni dell’attività PON1.
Per tutti i partecipanti allo studio è stata eseguita la genotipizzazione di PON1 Q192R e sono stati valutati i punteggi dell’attività della malattia e della proteina C-reattiva.
Quanto alla safety, gli eventi valutati includevano i MACE (infarto del miocardio, ictus e altri eventi cardiovascolari che avevano portato alla morte del paziente). I ricercatori hanno anche analizzato la prevalenza dei tumori, esclusi quelli della pelle non-melanoma.
Risultati principali
L’analisi ha incluso un totale di 1.969 pazienti con AR che erano stati sottoposti a trattamento con tofacitinib. Dall’analisi è emerso che quelli che presentavano il genotipo RR, rispetto al genotipo QQ, mostravano livelli più elevati di attività della paraoxonasi e livelli più bassi di attività della lattonasi e dell’arulesterasi al basale (P < 0,001).
Non solo: i ricercatori hanno notato, inoltre, l’esistenza di una “associazione significativa” tra l’aumento dell’attività della paraoxonasi nel tempo e la riduzione del rischio di MACE (P <0,001) e di tumori maligni, ad eccezione del tumore della pelle non melanoma (P 0,05).Queste associazioni sono rimaste inalterate anche dopo aggiustamento dei dati per la presenza di potenziali fattori di rischio.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come “…a loro conoscenza, questa analisi sia la prima ad aver studiato le associazioni cliniche di PON1 (utilizzando saggi di attività della paraoxonasi, lattonasi e arilesterasi) con gli outcome di sicurezza in un ampio programma di studi clinici longitudinali.
In conclusione, “…questa analisi post hoc ha dimostrato che una maggiore attività della paraoxonasi nel tempo è associata ad un rischio significativamente ridotto di MACE e di tumori maligni (escluso il [tumore della pelle non melanoma]) nei pazienti con AR da moderata a grave trattati con tofacitinib”. Di qui l’auspicio dei ricercatori a condurre “… “ulteriori indagini sul PON1 come nuovo biomarcatore lipidico funzionale per valutare il rischio di MACE e di malignità nei pazienti con Artrite reumatoide”.
Bibliografia
Charles-Schoeman C et al. Relationship Between Paraoxonase-1 Genotype and Activity, and Major Adverse Cardiovascular Events and Malignancies in Patients With Rheumatoid Arthritis Receiving Tofacitinib. J Rheumatol. 2023 Jul 15:jrheum.2023-0112. doi: 10.3899/jrheum.2023-0112. Epub ahead of print. PMID: 37453736.bliografia
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